Cuándo y cómo iniciar
la insulinización

Patxi Ezkurra Loiola
Médico de familia del Centro de Salud Zumaia (Gipuzkoa).

Resumen

La insulinización en las personas con diabetes mellitus tipo 2 (PDM2) debe realizarse en el momento del diagnóstico cuando existe clínica de insulinopenia y cifras elevadas de glucemia basal (> 300 mg/dl) o hemoglobina glucosilada (HbA1c )> 10 %. También cuando no se logran los objetivos individualizados del paciente tras triple terapia con antidiabéticos no insulínicos (ADNI), valorando previamente las comorbilidades de la PDM2 y sus preferencias. El comienzo se realizará preferentemente con insulina basal 10 UI o 0,2 UI/kg de peso en obesos administrada antes de acostarse. El ajuste de la dosis se realiza en función de las glucemias basales, priorizando el autoajuste de la dosificación por parte de la PDM2. Deben mantenerse los tratamientos con ADNI al comenzar con insulina basal y se aconseja retirar la sulfonilurea y las meglitinidas con la introducción de la insulina prandial. Debieran contemplarse estrategias para las distintas barreras al inicio de la insulinización por parte de las PDM2.

Palabras clave: insulinizacion, diabetes mellitus tipo 2, guías de práctica clínica.

La insulinización puede hacerse en el momento del diagnóstico o en el seguimiento:

• Al comienzo de la enfermedad, si aparece pérdida de peso inexplicable por otra causa, cetonuria intensa o síntomas cardinales de diabetes (poliuria, polidipsia). Debe sospecharse un déficit de insulina grave, especialmente con hemoglobina glucosilada (HbA1c) > 9 %.
• Durante el seguimiento, puede ser necesaria la insulinización transitoria ante determinadas circunstancias o episodios intercurrentes (enfermedad febril, traumatismos graves, tratamiento corticoideo, cirugía mayor, embarazo, hospitalizaciones, etc.); en cualquier caso, como terapia de rescate en cualquier fase del tratamiento y en donde el paciente (ya estabilizado su control) puede volver al tratamiento previo no insulínico. Lo más frecuente en el seguimiento es la insulinización permanente y surge cuando con fármacos no insulínicos (ADNI) no se consigue el control glucémico adecuado para las características individuales del paciente1.

La mayoría de guías de práctica clínica (GPC) coinciden en que la insulina se debe utilizar en el momento del diagnóstico en personas con marcada hiperglucemia y también se debe utilizar temporalmente durante una enfermedad, embarazo, época de estrés o para un procedimiento médico o cirugía. Este uso intensivo de la terapia con insulina puede conducir a la recuperación parcial de la función de las células beta, cuando se usa en personas con descompensación metabólica, y los estudios sugieren que el tratamiento temprano con insulina puede inducir a la remisión en las personas con diabetes mellitus tipo 2 recién diagnosticada, tras resolver la glucotoxicidad y volver en muchos casos a un régimen terapéutico con antidiabéticos no insulínicos (ADNI)2-7.

Las personas que inicialmente se cree que tienen DM2 en realidad pueden tener diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y progresarán lentamente a la dependencia de la insulina, como las personas con diabetes autoinmune latente en adultos (LADA). Un historial personal o familiar de enfermedad autoinmune (p. ej., hipo o hipertiroidismo, esprue celíaco) sin antecedentes familiares de DM2, especialmente en un paciente sin antecedentes de sobrepeso, también sugiere DM15.

La Asociación de Diabetes Americana (ADA) en su GPC de 20213 considera que debe administrarse tratamiento con insulina en las personas que debutan con glucemias > 300 mg/dl o HbA1c > 10 %, mientras el Instituto Nacional para la Calidad de la Sanidad y de la Asistencia inglés (NICE)6 considera el 9 % como la cifra de HbA1c para el comienzo de tratamiento insulínico.

En ausencia de los criterios de insulinización transitoria, esta debe iniciarse cuando la terapia con modificaciones de estilo de vida más ADNI no alcanza el objetivo de control glucémico. Numerosas GPC priorizan a los agonistas de los receptores del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1) como la primera terapia inyectable antes que la insulina2-5,7. Actualmente, siempre que no logremos los objetivos de HbA1c individualizados para la PDM2 y, a la luz de los estudios de seguridad cardiovascular, en PDM2 con enfermedad cardiovascular establecida, se podría prescribir indistintamente un arGLP-1 o iSGLT-2, mientras que con insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica sería preferible un
iSGLT-2, siempre teniendo en cuenta las condiciones de prescripción según la ficha técnica o de reembolso en nuestro país.

El actual abordaje de tratamiento de la DM2 se orienta a la toma de decisiones centradas en el paciente con el objetivo de prevenir las complicaciones asociadas a la enfermedad y optimizar su calidad de vida. La elección del tratamiento farmacológico combinado requiere valorar la presencia de comorbilidades del paciente (enfermedad cardiovascular, enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca), la necesidad de control de peso, el objetivo de HbA1c, el riesgo de hipoglucemia o el coste. Es necesario realizar una elección cuidadosa e individualizada, considerando las preferencias de los pacientes ya que el impacto que puede tener la insulinización en la calidad de vida puede ser determinante. En ausencia de criterios de insulinización inmediata o transitoria, actualmente se considera la triple terapia no insulínica una alternativa menos compleja y más cómoda y segura para el paciente. Por tanto, en PDM2 que no logran objetivos glucémicos tras triple terapia con ADNI, la adición de un régimen de insulina puede ser una opción terapéutica a valorar individualmente según las preferencias y objetivos de control metabólico2-5,7.

Cómo insulinizar

Existen varias opciones a la hora de iniciar la insulinización:

• Insulina basal. Una o dos dosis de insulina NPH o una dosis de análogo basal: glargina, detemir y degludec.
• Insulina prandial. Se realiza con tres dosis de insulina rápida o análogo ultrarrápido antes de las comidas.
• Mezclas de insulinas. Dos o más dosis de mezclas fijas de insulina rápida o ultrarrápida con insulina intermedia.

La primera opción es la de elección2-5,7 en la actualidad.

En pacientes asintomáticos con insuficiente control con ADNI, se puede optar por añadir una dosis de insulina basal antes de acostarse de 10 U o 0,2 U/kg en obesos (Tabla 1). La utilización inicial de un análogo basal parece más recomendable por el menor riesgo de hipoglucemia y la comodidad en su administración: facilidad en el horario y no es necesario agitarlas para su homogeinización previa a la inyección. El ajuste de dosis se realiza en función de las glucemias basales, tal como se indica en la Tabla 1.

Esta forma de titular la insulina puede ser realizada por el propio paciente, debidamente instruido, o por el profesional sanitario. Es fundamental conseguir una glucemia basal en ayunas de 80-130 mg/dl según las recomendaciones actuales. La instrucción en la autotitulación de dosis de insulina basadas en el control de la glucemia basal mejora el control glucémico en PDM2 que inician el tratamiento con insulina basal8.

En el caso de utilizar insulina neutral protamine Hagedorn (NPH), a partir de la dosis de 30 U debe valorarse la administración en dos dosis, para no aumentar el riesgo de hipoglucemia nocturna, o sustituirse por un análogo basal1.

Si en tres o cuatro meses no se consiguen los objetivos glucémicos de HbA1c a pesar de haber ajustado adecuadamente la dosis de insulina basal para lograr una glucemia en ayunas de 80-130 mg/dl, habría que plantearse la intensificación terapéutica: bien la transición a otros regímenes de insulina, bien añadir otros ADNI. Antes de intensificar el tratamiento es conveniente intentar conseguir unas glucemias basales adecuadas aumentando la dosis de insulina basal y, si aparecen hipoglucemias, probar primero a cambiar la insulina NPH por un análogo basal.

Tipos de insulina basal

• Insulina NPH. Presenta un pico de acción máxima entre las 4 y 6 h y su duración efectiva es de 12 h. Se puede administrar en una o dos dosis, en combinación con fármacos orales. Puede usarse en el embarazo.
• Insulina detemir. Es un análogo soluble de insulina. La duración de acción depende de la dosis: 12 h para dosis de 0,2 U/kg y 20 h para dosis de 0,4 U/kg. En un tercio de los pacientes será preciso administrar dos dosis para cubrir las 24 h.
• Insulina glargina U-100. Es un análogo con inicio de acción más lento que la NPH, con un perfil de acción más suave, sin picos, y presenta una duración de acción de hasta 18-24 h. Debe administrarse una vez al día, todos los días a la misma hora.
• Insulina glargina biosimilar. Las fichas técnicas de glargina U-100 y glargina biosimilar 100 U/ml son casi superponibles.
• Insulina glargina U-300. Formulación de glargina con concentración de 300 U/ml. Tiene un perfil farmacodinámico y farmacocinético más plano y prolongado que glargina U-100, menor riesgo de hipoglucemias y similar reducción de HbA1c en los pacientes con diabetes tipo 2. En los ensayos clínicos se necesitó de media una dosis basal 10-18 % más alta con glargina U-300.
• Insulina degludec. Es un análogo con una duración de acción mayor de 42 h con una variabilidad intrapaciente cuatro veces menor que glargina U-100, con la misma eficacia, pero menos hipoglucemias nocturnas. Se aconseja su administración diaria y permite una alta flexibilidad en su administración, con períodos entre dosis de 8 a 40 h. Como insulina de inicio no está financiada en España.

En relación al tipo de insulina basal a utilizar, en una reciente revisión sistemática (RS) de la Cochrane que compara regímenes de tratamiento con NPH frente a glargina o detemir, los efectos sobre la HbA1c fueron comparables, el tratamiento con insulina glargina e insulina detemir resultó en menos participantes que experimentaron hipoglucemia en comparación con la insulina NPH. El tratamiento con insulina detemir también redujo la incidencia de hipoglucemia. Sin embargo, los episodios hipoglucémicos graves fueron raros y el efecto reductor del riesgo absoluto fue bajo. Se beneficiaron aproximadamente una de cada 100 personas tratadas con insulina detemir en lugar de insulina NPH. No hubo una diferencia clara entre los análogos de insulina y la insulina NPH en términos de aumento de peso9.

En una RS y metaanálisis (MA) de ensayos clínicos entre glargina, degludec y detemir en personas con DM1 y DM2, no se observaron diferencias en el control glucémico entre insulina degludec, detemir y glargina. En las PDM2 la hipoglucemia tanto nocturna riesgo relativo (RR): 0,73 (IC del 95 %: 0,65-0,82) como severa RR: 0,72 (IC del 95 %: 0,54-0,96) fue menos probable con degludec que con glargina, y los pacientes que tomaban detemir ganaron menos peso corporal que los que recibieron degludec o glargina. En las PDM2, los abandonos como resultado de eventos adversos fueron más probables con detemir que con glargina10.

La NICE señala que debiera ofertarse de inicio insulinas análogas en: las PDM2 que no alcanzan su objetivo de HbA1c debido a una hipoglucemia significativa, independientemente del nivel de HbA1c alcanzado; las PDM2 que necesitan ayuda de un cuidador o profesional de la salud para inyectarse insulina, y en los que el uso de insulina detemir o insulina glargina reduciría la frecuencia de las inyecciones de dos a una vez al día6.

Insulinas premezcladas

Las insulinas premezcladas pueden plantearse como inicio de la insulinización en PDM2 que parten de niveles elevados de HbA1c (≥ 9 %) según la NICE6. Consisten en una combinación fija de una insulina intermedia con insulina regular o con un análogo rápido. Tradicionalmente, se administran dos veces al día, antes del desayuno y de la cena, si bien pueden administrarse en las tres comidas principales. Para iniciar la insulinización con insulina premezclada una de las estrategias más utilizadas es el uso de la premezcla al 25 o 30 % administrada antes del desayuno y de la cena. Puede comenzarse con 10 U antes de dichas comidas o bien calcular la dosis a partir del peso (0,3 U/kg/día) y repartirla un 50-60 % antes del desayuno y 40-50 % antes de la cena1.

Los ajustes de las dosis de insulina se basarán en las mediciones de glucemia realizados después, en el período de acción de la dosis que se va a ajustar, de tal modo que, por ejemplo, la dosis de mezcla del desayuno, se ajustará en función de la glucemia de antes de la comida.

Para facilitar el ajuste sencillo de las dosis de insulina, se propone titular en función de las glucemias preprandiales: si < 100 mg/dl: –2 UI; 100-140 mg/dl: misma dosis; 140-200 mg/dl: + 2 UI; > 200 mg/dl: +4 UI.

ADNI en combinación con insulina

En la mayoría de GPC se mantiene la metformina al comienzo del tratamiento con insulina, ya que logra mayor reducción de HbA1c, con menores dosis de insulina y menor aumento de peso2-7.

Varios MA muestran el beneficio que supone la combinación de insulina con arGLP-1, con reducción de HbA1c, peso y del número de unidades de insulina que se precisan para lograr buen control glucémico, así como el control de glucemia posprandial, con menor número de hipoglucemias11-12. Los arGLP-1 son la terapia inyectable de elección antes que la insulina y en la intensificación del tratamiento insulínico con preferencia sobre la insulina prandial.

Respecto a los inhibidores del cotransportador sodio glucosa tipo 2 (iSGLT-2), también se han publicado RS y MA, mostrando el beneficio de mantener el tratamiento con estos fármacos al inicio de la terapia con insulina, logrando no solo objetivo glucémico, sino también reducción de peso corporal, de presión arterial y beneficio cardiovascular14-15.

Un MA de 2018 muestra la eficacia reductora de la HbA1c y de la eficacia posprandial, con riesgo de hipoglucemia similar, sin aumento de peso, de la combinación de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa (iDPP-4) e insulina15.

El MA de Yoon et al., realizado con el objetivo de evaluar la eficacia y la seguridad comparativas de iDPP-4, arGLP-1, iSGLT-2 o pioglitazona como tratamiento adyuvante en personas con DM2 en tratamiento con insulina, muestra que los que mayor potencia presentan en reducción de HbA1c son los arGLP-1, seguidos de pioglitazona, iSGLT-2 e iDPP-4. Los iSGLT-2 mostraron la mayor reducción de glucosa plasmática en ayunas. Los arGLP-1 y los iSGLT-2 mostraron una mayor reducción de peso, mientras que la pioglitazona aumentó el peso corporal. El grupo terapéutico que más redujo las dosis de insulina resultó ser la pioglitazona. El riesgo de hipoglucemia aumentó con pioglitazona o arGLP-116.

Las sulfonilureas, meglitinidas y la pioglitazona suelen reducirse o detenerse al iniciar la insulina, especialmente con la insulina prandial, debido a la reducción de la eficacia, en comparación con otras combinaciones, y a los efectos adversos (hipoglucemia en sulfonilureas y aumento de peso en las tres). Sin embargo, hay algunas situaciones en las que puede ser beneficioso el uso de pioglitazona en combinación con insulina como: en PDM2 con lipodistrofia y resistencia grave a la insulina, hígado graso no alcohólico o riesgo de padecer o haber padecido un ictus. Por otro lado, la pioglitazona induce el aumento de peso, edemas, fracturas en mujeres y el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.

Resumiendo, creemos que deben mantenerse los tratamientos con ADNI al comenzar con insulina basal y se aconseja retirar la sulfonilurea y meglitinidas con la introducción de la insulina prandial. Los arGLP-1 y los iDPP-4 no deben ir juntos en un mismo tratamiento por tener un mismo mecanismo de acción. La pioglitazona deberá valorarse pudiéndose admitir en personas con alta resistencia a la insulina, pero contraindicarla en PDM2 con insuficiencia cardíaca, osteoporosis, microhematurias o riesgo de cáncer de vejiga2-7.

Barreras al inicio de la insulinización

El inicio de la terapia insulínica supone un reto para el profesional de atención primaria habida cuenta de que precisa un proceso de formación/educación del paciente al respecto y que pone a prueba su adherencia al tratamiento.

En estudios realizados en EE. UU., el 25 % de las personas a las que se les receta insulina no vuelve para repetirla y el 62 % interrumpen la terapia17. En este punto no comentan el coste de las insulinas como causa de la falta de adherencia en dicho país, problemática de la que sí se hacen eco en las distintas reuniones de la ADA2.

La falta de tiempo y la desconfianza del personal de medicina en sus habilidades en el manejo de la insulina, las dudas sobre la adherencia al tratamiento por parte del paciente, los miedos sobre las hipoglucemias y la ganancia ponderal pueden causar el retraso del inicio de la terapia con insulina por parte del personal médico.

Por parte del paciente, el dolor a la inyección, el estigma social, la progresión de la enfermedad, el miedo a la hipoglucemia y el aumento de peso contribuirían a su retraso.

En la Tabla 2 se resumen las estrategias de asesoramiento para las distintas barreras al inicio de la insulinización17.

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