Compartir:

Introducción

Fecha Publicación: 21/03/2018

El control metabólico de la glucosa es más complejo que la exclusiva interacción entre la insulina y el glucagón. El efecto incretina (INtestinal seCRETion of INsulin) apoya la idea de que algunas sustancias segregadas a nivel intestinal favorecen la liberación de insulina tras la ingesta. Entre las hormonas denominadas incretinas destaca el péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), que se ha mostrado fundamental en el control de la homeostasis de la glucosa a través de la regulación de la secreción de insulina dependiente de la glucosa a partir de las células beta-pancreáticas, la disminución de la concentración plasmática de glucagón y el retraso del vaciamiento gástrico. Las personas con diabetes tipo 2 (DM2) muestran una disminución de la secreción del GLP-1, y dado que los niveles circulantes de estos péptidos disminuyen rápidamente tras su liberación debido al efecto de una enzima proteolítica denominada dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4), se ha desarrollado una nueva familia farmacológica: los agonistas de los receptores de GLP-1 (arGLP-1), que son resistentes a la degradación por la DPP-4, que se administran por vía subcutánea.

Los arGLP-1 reproducen las acciones del GLP-1 endógeno, pero existen diferencias entre ellos en cuanto a estructura molecular y tamaño, duración de acción, farmacocinética, penetración de diversos compartimientos tisulares, intervalo de dosificación, eficacia, prevención cardiovascular y frecuencia de efectos adversos. Una clasificación generalizada es aquella que divide los arGLP-1 en: los de acción corta (exenatida, lixisenatida) y los de acción prolongada (liraglutida, exenatida LAR, albiglutida y dulaglutida). La albiglutida dejará de comercializarse en junio de 2018, y la semaglutida y la langlenatida están en fase de desarrollo.

Los arGLP-1 de acción prolongada se asocian con niveles plasmáticos de GLP-1 más estables y prolongados, inducen un mayor descenso de la glucemia basal en ayunas, mantienen una cierta reducción de la glucemia posprandial y, en consecuencia, un mayor descenso de la hemoglobina glicosilada (HbA1c). Debido a que su efecto de enlentecimiento del vaciamiento gástrico es menos pronunciado y se atenúa con el tiempo, estos fármacos se asocian con menores efectos adversos gastrointestinales. En España, el reembolso por parte del Sistema Nacional de Salud de estos medicamentos requiere un visado, cuyas condiciones son: tratamiento combinado en pacientes con mal control e índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m2.

Los arGLP-1 constituyen uno de los grupos de fármacos antihiperglucemiantes de mayor potencia, dada su reducción de la HbA1c, sin riesgo de hipoglucemia. La potencia biológica de los arGLP-1 es 4-6 veces superior a la de los inhibidores de la DPP-4 (iDPP-4) e igualan o superan incluso al tratamiento con insulina basal, aportando la ventaja adicional de no precisar controles de glucemia capilar ni la necesidad de ajustar la dosis en base a estos valores. Los programas clínicos de los diferentes arGLP-1 suman más de 400 ensayos clínicos y 74 metanálisis que aseguran la validez de los datos de su eficacia. Puede comprobarse que en general las reducciones de la HbA1c rondan el 1% o más con liraglutida o dulaglutida, aunque un estudio publicado recientemente (SUSTAIN-7) mostró superioridad de la semaglutida respecto a la dulaglutida.

Los arGLP-1 muestran un amplio abanico de acciones extrapancreáticas que aporta un significativo valor añadido a sus efectos sobre el control del metabolismo hidrocarbonado, especialmente en lo que respecta a consecuencias sobre complicaciones microangiopáticas, reducción ponderal, protección cardiovascular, hepatoprotección, nefroprotección, neuroprotección y psoriasis. Todos los arGLP-1 presentan una reducción significativa de peso, lo que es un gran beneficio si se tiene en cuenta la comorbilidad frecuente de DM2 y la obesidad, aunque es muy variable dependiendo de la persona. Por lo que hay pacientes que mostraron una pérdida de peso de hasta 25 kg, mientras que en el 16% de los casos no se produjeron variaciones o incluso se observó una ganancia ponderal. La reducción ponderal tiene lugar predominantemente a expensas de la masa grasa total y visceral, lo que aporta un efecto muy beneficioso en el control de la DM2. El tratamiento con arGLP-1 se asocia a descensos de las cifras de presión arterial (PA), especialmente la sistólica, entre 2 y 8 mmHg. Como sucede con el peso y la HbA1c, cuanto más elevada sea la PA de inicio, mayor será su descenso. Los arGLP-1 inducen un perfil lipídico favorable, ya que reducen la concentración plasmática de triglicéridos, ácidos grasos y colesterol de lipoproteínas de baja densidad (c-LDL). Todos los arGLP-1, menos la lixisenatida, aumentan la frecuencia cardíaca, de 1 a 3 latidos por minuto.

En relación con los efectos adversos, todos los arGLP-1 presentan un perfil comparable de efectos secundarios. Los más frecuentes son los efectos gastrointestinales: náuseas (25-50%), vómitos (10-15%) y diarrea (8-15%). Suelen ser de intensidad leve-moderada y mejoran durante las primeras semanas de tratamiento. El riesgo de hipoglucemia se considera bajo, aunque se observa un mayor riesgo de esta cuando se combinan con insulina o sulfonilureas. Según la European Medicines Agency y la Food and Drug Administration, no existe una relación causal entre los fármacos incretínicos y la pancreatitis o el cáncer de páncreas. No obstante, se recomienda no iniciar estas terapias en pacientes con antecedentes de pancreatitis. En relación con la seguridad cardiovascular, suele medirse un objetivo compuesto que incluye muerte cardiovascular o ictus o cardiopatía isquémica no mortales, y se ha realizado predominantemente en pacientes en prevención secundaria cardiovascular. La lixisenatida y el exenatida LAR no mostraron diferencias significativas en la aparición del objetivo compuesto respecto a placebo. La liraglutida redujo la incidencia del objetivo compuesto en un 13% en comparación con placebo y se asoció significativamente con tasas más bajas de muerte cardiovascular, así como de mortalidad por todas las causas. La semaglutida también ha mostrado una reducción del objetivo compuesto, pero aún no está comercializada en España. Los cuatro estudios mostraron una tasa de efectos adversos graves (hipoglucemias graves, pancreatitis, cáncer), similares en los dos grupos de tratamiento (activo frente a placebo).

Algunos arGLP-1 (liraglutida, albiglutida y dulaglutida) tienen indicación en monoterapia, en pacientes para los cuales el uso de metformina no se considera apropiado debido a contraindicaciones o intolerancia, aunque las guías no los incluyen en primer escalón por su elevado coste respecto a otras alternativas. En terapia combinada (doble o triple), los arGLP-1 se recomiendan en combinación con fármacos orales si no se alcanza un control adecuado en pacientes con IMC ≥ 30 kg/m2, donde la pérdida de peso beneficiaría otras comorbilidades asociadas a la obesidad. Se aconseja mantener su indicación si el paciente presenta una reducción de al menos un 1% en la HbA1c y una pérdida de peso corporal de al menos un 3% a los 6 meses. En los pacientes con enfermedad cardiovascular en las que no se cumplan los objetivos de control glucémicos, se puede agregar un arGLP-1 con beneficio cardiovascular comprobado, para reducir el riesgo de mortalidad cardiovascular y por todas las causas. La combinación de insulina basal con un arGLP-1 se ha propuesto como una opción de tratamiento para intensificar la terapia con insulina en los pacientes DM2, mostrándose igual de eficaz que asociar una insulina prandial, pero reduciendo sus efectos adversos.

 

Los contenidos publicados por la Fundación redGDPS son un servicio destinado a los profesionales sanitarios de atención primaria. Los contenidos requieren de una formación especializada para su correcta interpretación. En ningún caso la información proporcionada por Fundación redGDPS reemplazará la relación de los profesionales médicos con los pacientes.
La Fundación redGDPS no promueve ninguna actividad que pueda inducir a la prescripción de marcas comerciales, uso de sistemas de determinación de glucosa o productos dietéticos.

Sociedades Afines

Blog