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Efectos extrapancreáticos

Fecha Publicación: 21/03/2018

El amplio abanico de acciones extrapancreáticas que muestran los arGLP-1 aporta un significativo valor añadido a sus efectos sobre el control del metabolismo hidrocarbonado, especialmente en lo que respecta a consecuencias sobre complicaciones microangiopáticas, reducción ponderal, protección cardiovascular, hepatoprotección, nefroprotección y neuroprotección y psoriasis1.

Estas características pueden tener una importancia clave en la individualización del tratamiento de los pacientes con DM2, e incluso encontrar aplicación en aquellos individuos sin alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado, como el tratamiento de la obesidad.

 

Receptores del GLP-1 y respuesta citoprotectora

Se han identificado receptores de GLP-1 en diversos tejidos además del páncreas, como: estómago, duodeno, tronco cerebral, tálamo, hipotálamo, hipocampo, miocardio, pulmones, riñón, tejido muscular, adipocitos, músculo liso vascular, células endoteliales, monocitos, macrófagos y hepatocitos2. La presencia de receptores en estos tejidos apoya la posibilidad de activación de efectos intracelulares, además de en la célula beta, en los miocardiocitos, neuronas, etc.

Es importante recordar que en clínica la administración de arGLP-1, de acción más prolongada que el péptido nativo, induce un efecto farmacológico superior al GLP-1 nativo, y se sabe que pueden generar efectos extrapancreáticos, muchos de ellos beneficiosos para el tratamiento integral del paciente con DM2.

El término que mejor definiría la acción sobre estas células es sin duda citoprotección, especialmente en respuesta a la isquemia o a la agresión tisular mediada por tóxicos.

Evidencias experimentales obtenidas a partir de observaciones en animales

El ratón knock-out para el receptor del GLP-1 desarrolla alteraciones morfológicas miocárdicas y disfunción cardíaca, lo que sugiere un papel fisiológico del GLP-1 en el mantenimiento de la función miocárdica. También desarrolla alteraciones en la plasticidad neuronal y en la memoria, y presenta osteopenia, aumento de la actividad osteoclástica y fragilidad ósea.

Aunque aún no se dispone de evidencias en seres humanos, los modelos experimentales demuestran un efecto protector de los arGLP-1 en la disfunción cognitiva inducida por hiperglucemia o administración de lipopolisacáridos, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, el modelo animal de corea de Hungtinton y el modelo isquémico en el que el tratamiento con exendina-4 es capaz de reducir el tamaño del infarto inducido por ligadura de la arteria cerebral media, así como de estimular la formación de células madre y neuroblastos.

En lo que respecta a la neuropatía diabética, la exendina-4 y el GLP-1 inducen el crecimiento de neuritas y mejoran la repercusión clínica de la neuropatía diabética periférica en un modelo experimental de diabetes en ratas tratadas con estreptozotocina.

Asimismo, se ha descrito un efecto de la liraglutida reductor de la albuminuria y el estrés oxidativo en ratas tratadas con estreptozotocina.

En un modelo de ratón con enfermedad pulmonar obstructiva, se relaciona el GLP-1 con un papel promotor de la síntesis de surfactante pulmonar, siendo su administración eficaz para mejorar la función respiratoria.

 

Efecto sobre la reducción de peso

Fisiológicamente, la secreción del GLP-1 por parte de las células L del intestino delgado posee un efecto regulador de la saciedad. En la explicación de este fenómeno se han invocado mecanismos mediados tanto a nivel central3 como periférico (inhibición de la ghrelina, enlentecimiento del vaciamiento gástrico y múltiples mecanismos adicionales)4.

Los arGLP-1 de acción corta (exenatida y lixisenatida), tienen una acción mayor de enlentecimiento gástrico. Todos los arGLP-1 presentan una reducción significativa de peso5, un gran beneficio considerando la comorbilidad frecuente de la DM2 y la obesidad.

Esta pérdida de peso es muy variable entre personas, así hay pacientes que mostraron una pérdida de peso de hasta 25 kg, mientras que en el 16% de los casos no se produjeron variaciones, o incluso se observó ganancia ponderal6.

En las evaluaciones comparativas realizadas entre distintos arGLP-1, en cuanto a la reducción ponderal, la liraglutida a dosis de 1,8 mg/día fue algo superior, pero sin significación estadística frente a la exenatida diaria, a dosis de 10 μg/12 horas en el estudio LEAD-6, y a la exenatida semanal en el estudio DURATION-6. Datos similares se obtienen con la lixisenatida, lo que sugiere que el efecto sobre el vaciamiento gástrico más intenso con la exenatida y la lixisenatida no determina la magnitud de la pérdida de peso.

Los resultados obtenidos con exenatida diaria, liraglutida, albiglutida y dulaglutida, y lixisenatida son indicativos de que la reducción ponderal tiene lugar predominantemente a expensas de la masa grasa total y visceral, lo que aporta un efecto muy beneficioso en el control de la DM2.

Adicionalmente, la reducción de peso contribuye a la mejoría de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) como la hipertensión, la dislipidemia o la esteatosis hepática.

En general, la pérdida de peso es de mayor magnitud cuanto más elevado es el exceso ponderal de partida. No parece que la coexistencia de náuseas o vómitos, relativamente frecuentes en las fases iniciales del tratamiento, constituya un elemento determinante en la pérdida de peso. Actualmente, la liraglutida está autorizada a dosis de 3 mg/día para el tratamiento de la obesidad, alcanzando reducciones superiores a 10 kg en 1 año, y manteniéndose el rendimiento durante 2 años7.

 

Efecto sobre la presión arterial

 

El tratamiento con los arGLP-1 se asocia a descensos de las cifras de PA, especialmente la sistólica, entre 2 y 8 mmHg5. La reducción ponderal puede desempeñar un papel en este fenómeno, sin embargo, otras acciones, como el efecto vasodilatador y estimulador de la natriuresis a través de la estimulación de la secreción de péptido natriurético auricular, visto con la liraglutida, capaz de un efecto vasodilatador al relajar el músculo liso vascular, pueden ser responsables.

Como sucede con el peso y la HbA1c, cuanto más elevada sea la PA de inicio, mayor será el descenso. La conjunción de control de la PA con HbA1c inferior al 7% y la ausencia de hipoglucemias o de ganancia ponderal son objetivos combinados importantes en los que los arGLP-1 ofrecen un rendimiento superior al resto de los tratamientos antidiabéticos disponibles (32-40% con liraglutida, 25% con exenatida, e inferiores al 15% con otros antidiabéticos), y que caracterizan su efecto integral sobre diversos elementos fisiopatológicos que contribuyen al riesgo cardiovascular aumentado en la DM2.

 

Efectos sobre el perfil lipídico

Los arGLP-1 inducen un perfil lipídico favorable, ya que reducen la concentración plasmática de los triglicéridos, ácidos grasos y colesterol de lipoproteínas de baja densidad (c-LDL), los efectos sobre el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (c-HDL) son menos importantes, pero en general tienden al incremento; la variación más relevante publicada de este parámetro es un aumento del 24% tras 3 años de tratamiento con exenatida, que no se ha podido reproducir en otros estudios. Además, se ha demostrado un efecto atenuador de la hiperlipidemia posprandial en lo que respecta al grado de elevación posprandial de triglicéridos y de apolipoproteína B y lipoproteínas de muy baja densidad8. Tanto la inhibición de la síntesis de partículas lipoproteicas como la apolipoproteína B-48 y las lipoproteínas de muy baja densidad, como los efectos derivados de la mejoría en el control glucémico, la reducción ponderal y la atenuación del vaciamiento gástrico, son elementos que contribuyen al efecto sobre la dislipidemia tanto posprandial como de ayuno9. Estos factores favorecen un perfil de protección vascular.

 

Efectos directos de la protección miocárdica

La estimulación del receptor del GLP-1 se asocia a un efecto vasodilatador y a la protección de la isquemia miocárdica, así exenatida, liraglutida y lixisenatida son eficaces en la reducción del tamaño del infarto tras la ligadura de la arteria coronaria. El efecto se asocia también a la mejoría funcional de la capacidad contráctil del ventrículo izquierdo.

Los trabajos de Lonborg10 demostraron una reducción del 30% del tamaño inicial del infarto de miocardio en pacientes atendidos antes de 2 horas y 15 minutos desde el episodio de isquemia, mediante angioplastia y a los que se administró una perfusión de exenatida intravenosa durante 6 horas.

En pacientes con insuficiencia cardíaca, la perfusión intravenosa del GLP-1 durante 5 semanas se asocia con mejoría en la fracción de eyección ventricular, el consumo de oxígeno y la calidad de vida. Asimismo, el tratamiento con exenatida en administración intravenosa se relaciona con mejoría en el índice cardíaco, probablemente por efecto cronotrópico, y con disminución de la presión capilar pulmonar en hombres con DM2 e insuficiencia cardíaca11.

El aumento en el flujo miocárdico y la translocación de transportadores de glucosa a nivel miocárdico pueden desempeñar un papel en estos efectos. Un metanálisis12 aporta que el efecto favorecedor sobre la fracción de eyección del ventrículo izquierdo es de un 4,4%, sin que varíen las concentraciones de péptido natriurético en comparación con el placebo.

Todos los arGLP-1, menos la lixisenatida, aumentan la frecuencia cardíaca, de 1 a 3 latidos por minuto, lo que puede deberse a la activación del tono simpático o a la inhibición del sistema parasimpático, de consecuencias aún no conocidas desde el punto de vista cardiovascular.

 

Efecto antinflamatorio sobre la disfunción endotelial y antiaterogénica

 

El efecto antinflamatorio de los arGLP-1 se ha demostrado en la clínica por una reducción de radicales libres, factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, interleucina-6, proteína amiloide A y proteína quimioatrayente de monocitos, así como de metaloproteinasa-9. Inhiben el estrés oxidativo inducido por el TNF en células endoteliales y ejercen un efecto antiapoptótico a dicho nivel; reducen las moléculas de adhesión y de otros FRCV, como el inhibidor del activador del plasminógeno-1 y el péptido natriurético tipo B, y participan en la inhibición del receptor de productos de glicosilación avanzada.

El efecto beneficioso sobre la disfunción endotelial estaría mediado por un aumento de la enzima óxido-nítrico sintetasa (eNOS) y la producción de óxido nítrico, y un efecto inhibidor sobre la expresión de la endotelina-1, de reconocido efecto vasoconstrictor.

Se ha descrito un efecto antiaterogénico, previniendo el desarrollo de lesiones arterioscleróticas o estabilizando las placas ya constituidas, al producirse una reducción de la acumulación de monocitos y macrófagos en la pared arterial y de metaloproteinasas en las placas de ateroma, además de una reducción de la formación de células espumosas, la expresión de moléculas de adhesión y la proliferación de células de músculo liso. La traducción clínica de estos efectos es evidente en la disminución significativa del grosor de la íntima-media carotídea. Esto se vio con el uso de liraglutida durante 8 meses, sin relación con la mejoría en la HbA1c y en el perfil lipídico.

Estudios muy recientes en INCLIVA, en un modelo murino que combina características del síndrome metabólico, resistencia a la insulina y aterosclerosis, causadas por una deficiencia genética parcial en el sustrato del receptor de la insulina 2 y en apolipoproteína E, demuestran un efecto ateroprotector de lixisenatida, disminuyendo la aterosclerosis y promoviendo la presencia de placas estables mediante la reprogramación del fenotipo de los macrófagos hacia un fenotipo M2, caracterizado por una mayor actividad antinflamatoria resolutoria del proceso inflamatorio13.

 

Efecto insulinosensibilizador y hepatoprotector

Se ha descrito un efecto insulinosensibilizador de los arGLP-1 (liraglutida), que aumenta la captación hepática y muscular de glucosa a través de los efectos antinflamatorios y los cambios inducidos en las citocinas. Asimismo, se ha observado una reducción de la grasa intrahepática, relacionada con la disminución en los factores implicados en la lipogénesis, y un efecto hepatoprotector, mediado por la inhibición del estrés oxidativo y la activación de fenómenos de autofagia.

 

Efectos neuroprotectores

En el sistema nervioso central hay múltiples receptores del GLP-1 (mesolímbicos e hipotalámicos) y la activación del receptor GLP-1 mesolímbico reduce el hambre, el valor hedónico de los alimentos y la motivación por los mismos. Además, no se limita a la recompensa de la ingesta de alimentos, sino que se extiende a la recompensa de la cocaína, la anfetamina y el alcohol14.

El GLP-1 y los arGLP-1 atraviesan la barrera hematoencefálica15, se ha demostrado que el GLP-1 desempeña un papel en el mantenimiento y el equilibrio de la glucosa cerebral, evitando las fluctuaciones y dando como resultado concentraciones intracerebrales de glucosa constantes. Esto se traduce en un efecto neuroprotector, al que se suma la regeneración, la proliferación y el crecimiento celular (al igual que la insulina, el GLP-1 actúa principalmente como un factor de crecimiento) y la inhibición de la apoptosis16, lo que abre posibilidades para el empleo de los arGLP-1 en el tratamiento de diferentes patologías neurológicas (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson). Teniendo en cuenta que las enfermedades degenerativas del sistema nervioso se encuentran presentes con frecuencia en los pacientes con diabetes, este tipo de observaciones pueden otorgar un importante valor añadido a los arGLP-1 en su prevención y tratamiento.

 

Efectos de protección renal

En seres humanos sanos, la infusión del GLP-1 es capaz de inhibir la reabsorción tubular de sodio, pero sin modificar de forma significativa el filtrado o el flujo renal. También se ha comprobado un efecto reductor del 19% en la concentración plasmática de angiotensina II17. Los efectos antinflamatorios del GLP-1 y sus agonistas de receptor también pueden participar en un potencial efecto protector del desarrollo de nefropatía diabética a través de la inhibición de la expansión mesangial, la albuminuria y el estrés oxidativo renal18, que son los principales factores etiopatogénicos de esta patología.

El estudio Leader con liraglutida8,19 demostró una reducción de 22% (hazard ratio [HR]: 0,84 [0,73-0,97], p = 0,02) en la incidencia o empeoramiento de la nefropatía, definida como un nuevo comienzo de macroalbuminuria, elevación al doble de los niveles previos de creatinina o necesidad de diálisis. El estudio SUSTAIN con semaglutida20 también evidenció una reducción del 36% (HR: 0,64 (0,46-0,88); p = 0,005).

 

Acción protectora sobre la retinopatía diabética

Con exenatida también se ha observado experimentalmente un efecto preventivo o terapéutico sobre la retinopatía diabética: un efecto antiapoptótico sobre las células retinianas y una acción protectora sobre las células ganglionares retinianas.

 

Otros efectos

Algunos datos sugieren un efecto osteogénico del GLP-1, posiblemente mediado por la inhibición de esclerostina. Los resultados clínicos son poco consistentes, si bien parece que el efecto de la exenatida sobre la densidad mineral ósea es más favorable que perjudicial frente al tratamiento con insulina glargina y, por otra parte, no hay datos para pensar que los arGLP-1 tengan un efecto perjudicial sobre el metabolismo óseo21.

Se han comunicado efectos beneficiosos del tratamiento con exenatida y liraglutida en pacientes con psoriasis en períodos de tratamiento de 6-10 semanas, que se asocian además a la reducción ponderal y al mejor control glucémico, así como a la disminución de la secreción de citocinas proinflamatorias. Estos hallazgos colocan a los arGLP-1 en un lugar preferente para el tratamiento de los pacientes con DM2 y psoriasis.

 


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