Agonistas del receptor de GLP-1 en la diabetes tipo 2

Autor/es: Grupo de Trabajo de Diabetes de la semFYC y de la Fundación redGDPS
Fecha: 21-03-2018
ISBN: 978-84-15037-74-3
Fecha Publicación: 21/03/2018

Efectos adversos. Seguridad cardiovascular

Efectos adversos

En general, todos los arGLP-1 presentan un perfil comparable de efectos secundarios. Los más frecuentes son los efectos secundarios gastrointestinales: náuseas (25-50%), vómitos (10-15%) y diarrea (8-15%). Otros efectos secundarios menos frecuentes son las reacciones locales en el lugar de la inyección.

Los efectos gastrointestinales suelen ser de intensidad leve-moderada y mejoran durante las primeras semanas de tratamiento. La incidencia de las náuseas y los vómitos parece ser mayor con los arGLP-1 de acción corta (exenatida, lixisenatida), mientras que las diarreas y las reacciones locales en la zona de administración parecen ser más frecuentes con los arGLP-1 de acción prolongada (liraglutida, exenatida LAR, albiglutida y dulaglutida)1,2.

El riesgo de hipoglucemia se considera bajo con los arGLP-1 debido a sus efectos dependientes de la glucosa sobre la insulina y la secreción de glucagón. Sin embargo, se observa un mayor riesgo de hipoglucemia cuando los arGLP-1 se combinan con insulina o sulfonilureas, por lo que el ajuste de la dosis de estos fármacos debe llevarse a cabo de forma adecuada al utilizar estas combinaciones2.

 

Pancreatitis y riesgo de cáncer

A pesar de que tanto la Food and Drug Administration como la European Medicines Agency coinciden en señalar que el análisis de los datos disponibles en relación con la seguridad en el uso de esta familia no indica una relación causal entre los fármacos incretínicos y la pancreatitis o el cáncer de páncreas3, se siguen manteniendo las advertencias sobre el riesgo de ambas enfermedades en las fichas técnicas de los fármacos incretínicos (iDPP-4 y arGLP-1), añadiendo la recomendación de no iniciar estas terapias en pacientes con antecedentes de pancreatitis, así como de descartar pancreatitis en todo paciente en tratamiento con estos fármacos que presenten dolor abdominal.

Los estudios actuales sugieren un papel probable de la activación del receptor del péptido similar al glucagón del tipo 1 (R-GLP-1) en el desarrollo de cáncer de páncreas y cáncer de tiroides en roedores. En humanos, sin embargo, la expresión del R-GLP-1 en células pancreáticas humanas y en tejido tiroideo es menor o ausente, lo que condiciona que los hallazgos en estudios al respecto realizados en humanos sean controvertidos y no concluyentes. En estudios observacionales hechos en humanos y en el análisis de los datos de ensayos clínicos, no ha sido demostrado este posible riesgo incrementado de cáncer de páncreas4. En relación con el cáncer de células T de tiroides o los niveles elevados de calcitonina, tampoco se ha descrito ninguna asociación significativa en estudios con humanos5.

 

Seguridad cardiovascular

Además de su efecto hipoglucemiante, los arGLP-1 reducen FRCV como el peso, la PA sistólica (PAS) y, en menor grado, la PA diastólica (PAD), y mejoran el perfil lipídico. Los arGLP-1 parecen ser más eficientes en la reducción del peso y de la PAS, al mismo tiempo que producen un mayor y sostenido aumento de la frecuencia cardíaca, un FRCV independiente, respecto a los arGLP-1 de acción corta2,6.

El primer ensayo clínico de no inferioridad, aleatorizado y doble ciego, para evaluar los efectos cardiovasculares de un arGLP-1 (lixisenatida) frente a placebo en pacientes con DM2 fue ELIXA7.

Los pacientes reclutados tenían DM2 con un síndrome coronario agudo en los 180 días previos a su inclusión en el estudio. El objetivo primario fue evaluar los efectos sobre la morbimortalidad con una variable combinada de 4 puntos (MACE-4P): mortalidad cardiovascular (MCV), infarto de miocardio (IM) no mortal, accidente cerebrovascular (ACV) no mortal y hospitalización por angina inestable. El período de seguimiento medio fue de 25 meses. La lixisenatida no mostró diferencias significativas en la aparición de MACE-4P respecto a placebo (13,4% frente a 13,2%, HR 1,02, IC 95% 0,89-1,17) y alcanzó la no inferioridad frente a placebo (p < 0,001), aunque no consiguió la superioridad (p = 0,81). No hubo diferencias significativas entre los grupos en la tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca (HR 0,96; IC 95% 0,75-1,23) o tasa de mortalidad (HR 0,94; IC 95% 0,78-1,13). La lixisenatida no se asoció con una mayor tasa de eventos adversos graves o hipoglucemia grave, pancreatitis, neoplasias pancreáticas o reacciones alérgicas que el placebo.

En el ensayo de seguridad cardiovascular de liraglutida (LEADER)8, los pacientes reclutados fueron diabéticos tipo 2 con alto riesgo cardiovascular que se aleatorizaron en dos brazos: liraglutida 1,8 mg/día frente a placebo. El tiempo medio de seguimiento del estudio fue de 3, 5 años.

La variable principal MACE-3P del estudio estaba compuesta por MCV, IM no mortal y ACV no mortal. Los objetivos secundarios incluyeron un MACE ampliado con revascularización coronaria y hospitalización por angina inestable o insuficiencia cardíaca, los componentes MACE individuales, todas las causas de muerte y los resultados microvasculares.

Liraglutida redujo la incidencia del objetivo primario en un 13% en comparación con placebo (13,0% frente a 14,9%, HR 0,87, IC 95% 0,78-0,97), con una p < 0,001 para la no inferioridad y una p = 0,01 para la superioridad. Asimismo, la liraglutida se asoció significativamente con tasas más bajas de MCV (4,7% frente a 6,0%, HR 0,78, IC 95% 0,66-0,93; p = 0,007), así como de mortalidad por todas las causas (8,2% frente a 9,6%, HR 0,85, IC 95%: 0,74-0,97; p = 0,02). Las frecuencias de IAM, AVC y hospitalización por insuficiencia cardíaca fueron menores, aunque sin significación estadística, en el brazo de intervención respecto al brazo control. Los pacientes asignados al grupo de tratamiento con liraglutida no presentaron mayor incidencia de pancreatitis ni aumentos significativos de cáncer de páncreas ni carcinoma medular de tiroides.

El tercer arGLP-1 con un estudio de seguridad cardiovascular publicado es semaglutida9, un arGLP-1 de administración semanal aún no comercializado en España. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado frente a placebo, realizado, al igual que los dos anteriores, con pacientes con DM2 con alto RCV (el 83% de los pacientes presentaban basalmente un evento CV previo o enfermedad renal crónica [ERC]). De nuevo, el objetivo primario evaluado fue una variable compuesta por MCV, IM no fatal y ACV no fatal.

El tratamiento con semaglutida mostró un 26% de menor riesgo del objetivo compuesto primario (6,6% frente a 8,9%, HR 0,74, IC 0,58-0,95; p < 0,001 para no inferioridad), a expensas de un 39% de descenso de los AVC (1,6% frente a 2,7% de placebo, HR 0,61, IC 95% 0,38-0,99; p = 0,04) y un 26% de IAM (2,9% frente a 3,9%, HR 0,74, IC 95% 0,51-1,08; p = 0,12), pero sin diferencias a nivel de MCV en ambos grupos.

Las tasas de empeoramiento de la ERC fueron más reducidas en el grupo del semaglutida (3,8 frente a 6,1%, HR 0,64, IC 95% 0,46-0,88; p = 0,005), si bien se observó un inesperado incremento de las complicaciones derivadas de la retinopatía. Se desconoce el mecanismo del empeoramiento de las complicaciones en la retinopatía diabética y no se puede descartar que se debiera a un efecto directo del fármaco. Según este estudio, y al margen de las complicaciones de la retinopatía, el semaglutida tendría un perfil de seguridad parecido al resto de arGLP-1.

El cuarto arGLP-1 con un estudio de seguridad cardiovascular publicado es la exenatida LAR. Se trata del estudio EXSCEL10, un ensayo clínico aleatorizado que incluyó 14.752 pacientes con DM2 en los que se comparó recibir 2,0 mg de exenatida LAR una vez por semana por vía subcutánea o recibir placebo durante un período de 3,2 años. El 73,3% tenían enfermedad CV establecida previa. De nuevo, el objetivo primario evaluado fue una variable compuesta por MCV, IM no fatal y ACV no fatal. El objetivo primario se manifestó de forma similar en ambos grupos (11,4% frente a 12,2% HR 0,91, IC 0,83-1,00). El resto de objetivos (muerte de causa CV, IM fatal o no fatal, AVC fatal o no fatal, IM fatal, AVC fatal, hospitalización por insuficiencia cardíaca, hospitalización por síndrome coronario agudo) también fueron similares en ambos grupos. En relación con los efectos adversos graves relacionados con el estudio, fueron parecidos en ambos grupos.

La seguridad CV del resto de componentes de este grupo farmacológico se ha evaluado en metanálisis y se ha concluido que los tratamientos con incretinas no incrementan los eventos CVni la mortalidad por todas las causas11.

 


Referencias bibliográficas

  1. Bettge K, Kahle M, Abd El Aziz MS, Meier JJ, Nauck MA. Occurrence of nausea, vomiting and diarrhoea reported as adverse events in clinical trials studying glucagon-like peptide-1 receptor agonists: A systematic analysis of published clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2017 Mar;19(3):336-47.

  2. Dalsgaard NB, Brønden A, Vilsbøll T, Knop FK. Cardiovascular safety and benefits of GLP-1 receptor agonists. Expert Opin Drug Saf.2017 Mar;16(3):351-63.

  3. Egan AG, Blind E, Dunder K, De Graeff P, Hummer T, Bourcier T, et al. Pancreatic safety of incretin based drugs–FDA and EMA assessment. N Engl J Med. 2014;370(9):794-7.

  4. Monami M, Nreu B, Scatena A, Cresci B, Andreozzi F, Sesti G, et al. Safety issues with glucagon-like peptide-1 receptor agonists (pancreatitis, pancreatic cancer and cholelithiasis): Data from randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2017;0:1-9. https://doi.org/10.1111/dom.12926.

  5. Tseng CH, Lee KY, Tseng FH. An updated review on cancer risk associated with incretin mimetics and enhancers. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev. 2015;33(1):67-124.

  6. Mannucci E, Monami M. Cardiovascular Safety of Incretin-Based Therapies in Type 2 Diabetes: Systematic Review of Integrated Analyses and Randomized Controlled Trials. Adv Ther. 2017 Jan;34(1):1-40. doi: 10.1007/s12325-016-0432-4.

  7. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Køber LV, et al.; ELIXA Investigators. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2015 Dec 3;373(23):2247-57. doi: 10.1056/NEJMoa1509225.

  8. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, et al; LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22. doi: 10.1056/NEJMoa1603827.

  9. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, et al; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15.

  10. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB, et al; EXSCEL Study Group. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Sep 28;377(13):1228-39.

  11. Jiali Liu, Ling Li, Ke Deng, Chang Xu, Jason W Busse, Per Olav Vandvik, et al. Incretin based treatments and mortality in patients with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. [Internet.] 2017;357:j2499. Disponible en: https://doi.org/10.1136/bmj.j2499.


 

Otras web y proyectos redGDPS

Los contenidos publicados por la Fundación redGDPS son un servicio destinado a los profesionales sanitarios de atención primaria. Los contenidos requieren de una formación especializada para su correcta interpretación. En ningún caso la información proporcionada por Fundación redGDPS reemplazará la relación de los profesionales médicos con los pacientes.
La Fundación redGDPS no promueve ninguna actividad que pueda inducir a la prescripción de marcas comerciales, uso de sistemas de determinación de glucosa o productos dietéticos.