PREGUNTA

¿Cuál es el tratamiento de personas con diabetes mellitus tipo 2 y microalbuminuria?

Se realizó una búsqueda en PubMed, en Cochrane¹ y en UpToDate ² y se han seleccionado los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y los metaanálisis publicados entre los años 2016 (fecha de la última guía) y 2020.

No se ha encontrado evidencia que justifique modificar las recomendaciones de la guía del año 2016 respecto al control de los factores que agravan la progresión de la albuminuria (glucemia, tensión arterial) así como en las recomendaciones de tratamiento con inhibidores de la angiotensina (IECA y ARA II).³

Sin embargo, en estos cinco años se han realizado ECA con los nuevos fármacos hipoglucemiantes comercializados (iSGLT-2, arGLP-1 y los iDPP-4) que aportan nuevas y prometedoras evidencias en el tratamiento de las personas con DM2 y albuminuria.

Se seleccionaron los ECA realizados en personas mayores de 14 años con DM1 o DM2 con o sin albuminuria y que fuesen aleatorizados a recibir los fármacos descritos. Los objetivos evaluados fueron duplicar el valor de la creatinina sérica, la progresión de la proteinuria, la enfermedad renal terminal (ERT) y la mortalidad, expresando los resultados en tasas de riesgo en forma de riesgo relativo (RR).

1. Inhibidores del SGLT-2 (iSGLT-2)

• Pacientes con albuminuria , 2 ECA seleccionados:

1. The Canagliflozina and Renal Events in Diabetes with Established Nephropaty Clincial Evaluation (CREDENCE)⁴ en el cual se compararon 100 mg/día de canagliflozina frente a placebo (n = 4401 DM2 con una TFGe entre 30 y 89 ml/min /1,73 m² y EUA en orina > 300 mg/g a pesar de tomar un IECA o ARA II). A los 2,6 años, la canagliflozina redujo la incidencia de ERC (5,3 % frente a 7,5 %), la duplicación de la concentración sérica creatinina (5,4 %versus 8,5 %), y mortalidad por todas las causas (7,6 % versus 9,1 %).

2. Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD)⁵, 4.304 personas con TFGe entre 25 a 75 ml/min/1,73 m² y EUA de 200 a 5.000 mg/g recibieron dapagliflozina (10 mg una vez al día) o placebo. Dos tercios de los pacientes tenían DM2. El 98 % estaba tomando un IECA o ARA II. Al cabo de 2,4 años, la dapagliflozina redujo la incidencia de ERT (5,1 % frente a 7,5 %), el riesgo de disminuir la TFGe (5,2 % frente a 9,3 %) y la mortalidad por todas las causas (4,7 % frente a 6,8 %). El efecto beneficioso de la dapagliflozina fue similar en pacientes con enfermedad renal diabética u otras enfermedades renales, reforzando el concepto de que los efectos beneficiosos son independientes del control glucémico.

• Pacientes sin albuminuria , 4 ECA incluían subgrupos de pacientes sin albuminuria.

1. En el análisis de los resultados finales renales secundarios del ensayo EMPA-REG OUTCOME⁶ se ha observado que la empagliflozina redujo el resultado renal compuesto (aparición de albuminuria, duplicación de la creatinina sérica, terapia de reemplazo renal o muerte por enfermedad renal) en un 39 % (HR: 0,61; IC del 95 %: 0,53-0,70).

2. En el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) ^7,8 la canagliflozina redujo el resultado renal compuesto en un 40 % (HR: 0,60; IC del 95 %: 0,47-0,77).

3. En el (DECLARE-TIMI 58)⁹ la dapagliflozina lo redujo en un 47 % (HR: 0,53; IC del 95 %: 0,43-0,66).

4. El EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction)¹⁰ en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida (con o sin DM2) la empagliflozina redujo el resultado renal compuesto en un 38 % (HR: 0,62; IC del 95%: 0,43-0,90). La disminución de la TFGe durante el período de tratamiento fue más lenta en el grupo de empagliflozina respecto al grupo placebo (–0,55 ml/minuto/1,73 m² por año frente a –2,28 ml/min/1,73 m² por año), con una diferencia entre grupos de 1,73 ml/minuto/1,73 m² por año (IC del 95 %: 1,10-2,37).

Por último, destacaremos un metaanálisis¹¹ en el que se analizaron todos estos estudios con iSGLT-2 concluyendo que la reducción de riesgo del resultado renal compuesto fue similar entre los pacientes con EUA en orina de < 30 mg /g (0,46; IC del 95 %: 0,33-0,63), 30 a 299 mg/g (0,69; IC del 95 %: 0,47-1,00) y ? 300 mg/g (0,52; IC del 95 %: 0,38-0,39). Sin embargo, las tasas de eventos fueron más elevadas entre los pacientes con EUA ? 300 mg/g (8,2 % a los 3-4 años) en comparación con aquellos cuya EUA fue de 30 a 299 o < 30 mg/g (2 % y 1 %, respectivamente). En conclusión, a pesar de reducciones similares del RR, los beneficios absolutos fueron mayores en aquellos con proteinuria elevada.

2. Agonistas de los receptores del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1).

Con los arGLP-1, la segunda familia de derivados incretínicos, no existen estudios específicos en personas con DM2 y ERC. Se trata de análisis post hoc realizados en estudios de no inferioridad cardiovascular (ECANICV) que muestran cómo el tratamiento con alguno de estos fármacos: liraglutida (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results LEADER¹²), dulaglutida (Assessment of Weekly Administration of Dulaglutide in Diabetes clinical trial programme AWARD-7¹³ y Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes REWIND¹⁴) y semaglutida¹⁵ se asociaría con reducciones de la albuminuria y estabilización del FGe.

Un reciente metaanálisis de Giugliano et al.¹⁶, comparando 56.004 pacientes con arGLP-1 frente a placebo mostró cómo estas sustancias reducen el riesgo de progresión de la albuminuria.

3. Inhibidores de la DPP-4 (iDPP-4)

En el caso de los iDPP-4, los ECAINCV que han estudiado los efectos renales de este grupo de fármacos no han demostrado enlentecer la progresión de la albuminuria ni el deterioro del FGe en personas con DM2^17,18 a excepción de la linagliptina (estudio Carmelina)¹⁹ con la que observó una reducción de la progresión de la albuminuria del 14 % (HR: 0,86; IC del 95 %: 0,78-0,95) en el límite de la significación estadística.

Los iSGLT-2 son los fármacos que más claramente han demostrado la reducción de la progresión de la enfermedad renal en el paciente con DM2 asociados al uso de los IECA (o ARA II)²⁰, especialmente si la albuminuria está severamente aumentada. El efecto beneficioso es independiente del control glucémico.

Hay que tener en cuenta, sin embargo, que los iSGLT-2 aumentan el riesgo de infecciones genitales (candidiasis vulvovaginal) y que también pueden estar asociados con un mayor riesgo de amputaciones de miembros inferiores. Por lo tanto, en los pacientes con antecedentes o factores de riesgo de infecciones genitales o amputación de miembros inferiores es razonable evitarlos.

Otra de las precauciones que hay que tener en cuenta actualmente es la contraindicación al iniciar el tratamiento en caso de una TFGe < 60 ml/min y, si ya está en tratamiento, cuando desciende debajo de 45 l/minuto/1,73 m². Canagliflozina tiene autorización, por ficha técnica, para ser utilizada con una TFGe entre 45 y 30 ml/minuto/1,73 m ² hasta la diálisis en los pacientes con EUA > 300 mg/g.

Al albor de los ECA comentados es plausible que las agencias del medicamento, tanto la FDA como la EMA, admitan la administración de iSGLT-2 en personas con DM2 con TFGe > 30 ml/min/1,73 m².

En el caso de contraindicación o intolerancia, la alternativa es utilizar un arGLP-1 y, como tercera opción, la linagliptina aunque con menor evidencia.