PREGUNTA
¿Qué estrategias de combinación de fármacos son recomendables en el tratamiento de personas con diabetes con mal control glucémico?

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Autores

  • Francisco Javier Cornejo Martín Centro de salud El Naranjo. Fuenlabrada (Madrid)
  • José Javier Mediavilla Bravo Centro de salud Burgos Rural. Burgos
   Versión 2015

 
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La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad crónica y progresiva, por lo que, en la mayoría de los pacientes, el mantenimiento de los objetivos glucémicos con monoterapia a menudo solo es posible durante unos cuantos años, precisando entonces intensificar el tratamiento para alcanzar dichos objetivos1,2.

Todas las guías de práctica clínica recomiendan que se realice un control analítico cada tres meses en personas con diabetes no controladas, cada seis meses en personas con buen control metabólico y que la terapia se incremente si no se cumplen los objetivos de hemoglobina glucosilada (HbA 1c). Se ha demostrado que las terapias combinadas tienen efectos aditivos y son mejores para reducir la HbA1c en comparación con los regímenes de monoterapia3.

Las distintas familias de antihiperglucemiantes asociados a metformina conllevan a reducciones similares de HbA1c3,4,5, aunque en un metaanálisis reciente se demostró que en pacientes ya tratados con metformina que no alcanzaban el objetivo de control, las mayores reducciones en el nivel de HbA1c se observaron con los arGLP-1 y terapias con insulina6,7. Además, tanto arGLP-1 como pioglitazona proporcionaron una mayor probabilidad de mantenimiento de este descenso de HbA1c a largo plazo, en comparación con otras opciones de tratamiento8.

Las complicaciones cardiovasculares son la principal causa de morbimortalidad en las personas con DM2 y la propia DM2 confiere un mayor riesgo cardiovascular (CV) de forma independiente9. En comparación con el placebo, los arGLP-1 redujeron el riesgo de MACE (IAM no mortal, ICTUS no mortal, muerte CV) entre un 11 y un 13 %, con un NNT de 73-75. Las reducciones de MACE con arGLP-1 fueron significativas solamente en personas con DM2 y ECV establecida10,11,12. Los iSGLT-2 han demostrado beneficios sobre MACE e importantes beneficios sobre la progresión de la enfermedad renal diabética13,14,15. Un metaanálisis realizado con iSGLT-2 halló una reducción del riesgo de MACE de un 12 % sin diferencias significativas entre personas con o sin ECV y beneficios importantes de hasta un 39 % sobre la progresión de la enfermedad renal diabética13. En personas con insuficiencia cardíaca los iSGLT-2 en comparación con placebo redujeron significativamente en un 23 % el riesgo de la variable combinada de insuficiencia cardíaca (IC) o muerte cardiovascular, en un 13 % la mortalidad cardiovascular y en un 11 % la mortalidad por todas las causas 15. En pacientes con alto riesgo CV, tanto los arGLP-1 como los iSGLT-2 redujeron la mortalidad por todas las causas y la muerte cardiovascular. Canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina tuvieron un efecto favorable sobre la hospitalización por IC y el desarrollo de enfermedad renal, mientras que los arGLP-1 redujeron el riesgo de ictus7. Según un metaanálisis que compara iSGLT-2 y arGLP-1 versus placebo y realiza una comparación indirecta entre ambos, los iSGLT-2 mostraron mejores resultados y más consistentes en mortalidad total e IC y los arGLP-1 en accidente cerebrovascular arteriosclerótico 16. En eventos MACE, en la comparación indirecta entre iSGLT-2 y arGLP-1 no se hallaron diferencias entre ambos grupos16. El tratamiento con pioglitazona, como tratamiento complementario a la metformina, se asoció con menor riesgo de ECV grave o muerte cardiovascular en comparación con el tratamiento complementario de sulfonilurea a la metformina17,18. En comparación con las terapias hipoglucemiantes más nuevas (iDPP-4, iSGLT-2, arGLP-1), el tratamiento con sulfonilureas e insulina basal se asoció con un mayor riesgo de eventos CV 19,20, aunque en una revisión de Cochrane no se encontró evidencia sólida sobre si la combinación de metformina con SU en comparación con la combinación de metformina con otro agente hipoglucemiante o metformina sola aumentaba las complicaciones CV 21.

Tanto iSGLT-2 como arGLP-1 conllevan a una pérdida de peso, mientras que metformina y iDPP-4 tienen un efecto neutro y SU, insulina y pioglitazona producen aumento de peso6,22,23,24.

Según la ADA, si tras iniciar tratamiento con metformina, no se alcanza el objetivo de HbA1c establecido en tres meses, la metformina se puede combinar con cualquiera de las opciones de tratamiento disponibles. La elección de qué agente añadir se basa en los efectos específicos del fármaco, las características del paciente y las preferencias de este. En pacientes con enfermedad CV establecida, alto riesgo CV, antecedentes de IC o enfermedad renal diabética, recomienda utilizar un iSGLT-2 o arGLP-1 con beneficio CV demostrado. En pacientes que no presenten estas características, la elección de un segundo agente para agregar a la metformina aún no está guiada por evidencia empírica que compare entre múltiples clases y la elección del fármaco se basará en la eficacia, la ausencia de efectos secundarios (en particular, la hipoglucemia y el aumento de peso), el coste y las preferencias del paciente25.

La guía canadiense de diabetes establece recomendaciones en la misma línea que la ADA en pacientes con enfermedad CV establecida, y recomienda que para los pacientes en que reducir el riesgo de hipoglucemia es una prioridad, un fármaco derivado de las incretinas, un iSGLT-2 y/o pioglitazona deben considerarse como terapia adicional antes que un secretagogo (sulfonilurea o meglitinida) o insulina debido a su menor riesgo de hipoglucemia. Para aquellos en quienes la pérdida de peso es una prioridad, un arGLP-1 y/o un iSGLT-2 deben considerarse como primeras opciones para la terapia complementaria, ya que se asocian con una pérdida de peso significativamente mayor que otros agentes26.

Por el contrario, la guía NICE, recomienda para aquellos pacientes que no alcanzan el objetivo de control de HbA1c, a pesar del tratamiento con metformina, asociar un iDPP-4, una SU o pioglitazona, dejando el iSGLT-2 solo para aquellos pacientes en los que las SU estén contraindicadas o no se toleren y en pacientes que tienen un riesgo alto de presentar hipoglucemias27.

NIVELES DE EVIDENCIA Y GRADOS DE RECOMENDACIÓN

Nivel de evidencia
1++ Empagliflozina y canagliflozina reducen los MACE en personas con DM2 y ECV establecida.
1++ Los iSGLT-2 reducen las hospitalizaciones por IC en personas con DM2 independiente de los antecedentes de IC.
1++ Los iSGLT-2 reducen el deterioro renal en personas con DM2 .
1++ Los iSGLT-2 en personas con ERC y macroalbuminuria, sean o no DM2, retrasan el empeoramiento a enfermedad renal terminal.
1++ Los arGLP-1 análogos del GLP1 humano (dulaglutida, semaglutida, liraglutida) han demostrado reducir los MACE en personas DM2 con enfermedad CVS establecida y enfermedad renal crónica (ERC).
1+ Los arGLP-1 han demostrado reducir de forma significativa el riesgo de ictus en personas con DM2.
1+ Los arGLP-1 disminuyeron el desarrollo de macroalbuminuria en las personas con DM2 y ERC.
1+ La pioglitazona redujo los MACE en personas con DM2 y ECV establecida.
1+ Los datos sobre las comparaciones de las diferentes combinaciones de antidiabéticos no son concluyentes debido a la diversidad metodológica y al número insuficiente de ensayos clínicos aleatorizados.
1+ Tanto iSGLT-2 como arGLP-1 inducen pérdida de peso, metformina e iDPP-4 tienen un efecto neutro y tiazolidinedionas, sulfonilureas e insulina se asocian a una ganancia ponderal.
Grado de recomendación
A La intensificación del tratamiento con un segundo ADNI se realizará priorizando los condicionantes clínicos de la persona con DM2 sobre el objetivo de HbA1c.
A En pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular establecida o pacientes con alto/muy alto riesgo CV, se recomienda añadir al tratamiento, independientemente del objetivo de HbA1c, iSGLT-2 o arGLP-1 con beneficio CV demostrado.
A En pacientes con DM2 y ERD/IC se recomienda asociar iSGLT-2. Si presenta ICFE < 40 %, se recomienda asociar empagliflozina o dapagliflozina.
B En caso de personas con DM2 y obesidad se priorizará un iSLT-2 o arGLP-1.
B En pacientes con DM2 que no se consigue el objetivo terapéutico en tratamiento con monoterapia, no se debe retrasar la intensificación del tratamiento.
B En caso de no presentar ECV establecida o alto riesgo CV o ERC o IC u obesidad, se puede asociar cualquier familia de fármacos.

Estrategias de búsqueda

Base de datos Estrategia de búsqueda Fechas
PubMed “Diabetes Mellitus” AND “Type 2/drug therapy” AND “Network Meta-Analysis” Enero 2016-marzo 2021
PubMed “Diabetes Mellitus” AND “type 2/drug therapy” AND “second-line treatment” Enero 2016-marzo 2021
Cochrane Library “Diabetes mellitus type 2” AND “treatment” Enero 2016-marzo 2021

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