PREGUNTA

¿Cuál es el tratamiento farmacológico inicial de las personas con diabetes que no alcanzan criterios de control glucémico adecuados?

La metformina en monoterapia está recomendada por la totalidad de las guías de práctica clínica como la terapia inicial hipoglucemiante para la DM2, con adición de tratamientos de segunda línea sobre la base de consideraciones de eficacia, riesgo de hipoglucemia, peso, efectos secundarios y costes^1-4. Además, la FDA permitió a partir del 2016 su utilización en general en los pacientes con un filtrado glomerular (FG) entre 30 y 60 ml/min/1,73 m². La metformina sigue estando contraindicada si FG < 30 ml/min/1,73 m^{2, 5}.

Sobre la base de los ensayos clínicos existentes hasta hace pocos años, no era posible clasificar los diferentes tratamientos de forma fiable con respecto a sus efectos sobre los resultados del sistema cardiovascular; por lo tanto, la preferencia del tratamiento radica, en términos de efectos de eficacia, en el peso corporal y el riesgo de hipoglucemia, entre otros.

En lo relativo a la eficacia en la reducción de la hemoglobina glucosilada (HbA_1c), el metaanálisis de Jia et al. compara los principales hipoglucemiantes (no acarbosa, ni glitazonas, ni arGLP-1) en monoterapia. Demostró que la repaglinida y la metformina serían los fármacos más eficaces frente a los iDPP-4 e iSGLT-2 ⁶. La revisión sistemática de Cochrane que sintetiza 18 ensayos clínicos de 10.680 pacientes, evalúa los efectos de la monoterapia con metformina en adultos con DM2. Concluye que no hay pruebas claras de que la monoterapia con metformina frente a otros fármacos influya en los resultados importantes para el paciente ⁷.

El metaanálisis de Palmer et al. no encontró diferencias significativas en las asociaciones entre cualquiera de los fármacos hipoglucemiantes disponibles (solos o en combinación) y el riesgo de mortalidad cardiovascular o por cualquier causa^8-9 . Se estimó que todos los fármacos eran eficaces cuando se agregaban a la metformina. La mayoría de los estudios de metformina no han sido diseñados para medir los puntos finales, tales como eventos cardiovasculares y la muerte. Tampoco se han realizado ensayos aleatorios de resultados cardiovasculares a gran escala diseñados para evaluar el efecto de la metformina en los eventos cardiovasculares.

Los ensayos clínicos más recientes sugieren que ciertos hipoglucemiantes nuevos van acompañados de propiedades cardioprotectoras¹⁰. Estos hallazgos corresponden a los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (arGLP-1) con un beneficio cardiovascular demostrado, mientras que los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (iSGLT-2) también han demostrado una reducción de la hospitalización por insuficiencia cardíaca y en la progresión del deterioro de la función renal. Esto ha supuesto unas recomendaciones nuevas de las guías recientes.

La revisión de Tsapas et al. en la comparativa de eficacia entre los diferentes tratamientos en monoterapia, muestra que el uso de metformina como primera línea para pacientes naive y con bajo riesgo cardiovascular (RCV) parece seguir estando justificada; ningún tratamiento difiere del placebo para los resultados vasculares y la mortalidad¹¹. Además, dada la falta de evidencia pertinente, los investigadores no pudieron llegar a una conclusión sobre el mejor tratamiento inicial en pacientes con alto RCV y sin fármacos previos. La metformina está presente en mayor o menor grado en todos los ensayos clínicos de seguridad cardiovascular. En conclusión, proponen en un paciente con evento cardiovascular aterosclerótico o alto riesgo cardiovascular (lesión de órgano o múltiples factores de riesgo) administrar los iSGLT-2 o arGLP-1 en monoterapia y, en caso de ausencia de eventos cardiovasculares, pautar la metformina. Para pacientes tratados con metformina y elevado riesgo cardiovascular, la elección óptima entre arGLP-1 y los iSGLT-2 se basará en los perfiles individuales de los pacientes, las preferencias de estos y las prioridades terapéuticas¹².

Los iSGLT-2 y los arGLP-1 administrados en los estudios de seguridad CV han obtenido beneficios en los MACE (eventos cardíacos adversos mayores: infarto de miocardio no fatal, AVC no fatal y muerte cardiovascular) con y sin metformina en pacientes con mayor riesgo de eventos cardiovasculares¹³.

La revisión de Zilov et al.¹⁴ sigue respaldando la metformina como la terapia antidiabética inicial de elección para las personas con diabetes mellitus tipo 2 sin contraindicaciones, a pesar de que los ensayos aleatorizados recientes han demostrado mejoras significativas en los resultados cardiovasculares con las nuevas terapias antidiabéticas¹². Múltiples mecanismos potenciales respaldan el concepto de protección cardiovascular con metformina más allá de los proporcionados por la reducción de la glucosa en sangre, la pérdida de peso, las mejoras en la función hemostática, la reducción de la inflamación y el estrés oxidativo y la inhibición de pasos clave en el proceso de la aterosclerosis.

La última guía de los cardiólogos americanos ante la falta de datos concluyentes de tratamiento con metformina en DM2 con eventos cardiovasculares relega el papel estelar en pacientes naive y con eventos¹⁵. La Guía de la ADA y la NICE siguen recomendando la metformina como terapia de inicio^1,2.