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Resumen
El proceso arteriosclerótico en pacientes con diabetes se caracteriza por ser más precoz, más generalizado y más grave que en la población no diabética. Al menos un 50 % de los DM2 presentan un fenotipo específico de dislipemia, la denominada dislipemia aterogénica, caracterizada por triglicéridos aumentados, c-HDL bajo y aumento de partículas LDL pequeñas y densas que revisten mayor potencial aterogénico, pues suponen un incremento proporcional y absoluto de la ApoB. Todas las personas con diabetes deben, según su nivel de riesgo, obtener unos objetivos de c-LDL, pues este parámetro sigue siendo el objetivo fundamental del tratamiento lipídico, si bien en el DM2 cobra importancia como objetivo secundario el control del c-no-HDL, ya que este define mejor el riesgo residual, al integrar las partículas de lipoproteínas ricas en ApoB.
Palabras clave: colesterol LDL, colesterol no HDL, apolipoproteínas B, dislipemia aterogénica, diabetes mellitus, tratamiento.
La diabetes mellitus por sí sola es un factor independiente de riesgo cardiovascular, además, la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se asocia en nuestro país con una altísima frecuencia de hipertensión (74 %), dislipemia (60 %), obesidad abdominal (45 %), y un 14 % de tabaquismo activo1. A nivel mundial se asocia con el hígado graso no alcohólico en un 55,48 %2 todo ello junto a la resistencia a la insulina, la inflamación de bajo grado, el aumento del estrés oxidativo, un estado procoagulante, una disfunción endotelial, un aumento de la rigidez de la pared arterial y perturbaciones cardiorenales, conlleva un riesgo cardiovascular muy elevado, más aumentado, si cabe, si coexiste con síndrome metabólico.
El proceso arteriosclerótico en pacientes con diabetes se caracteriza por ser más precoz, más generalizado y más grave que en la población no diabética, con igualdad de afectación en ambos sexos, perdiendo la mujer con diabetes la protección para la enfermedad cardiovascular durante su etapa fértil. Por todo ello, en pacientes con diabetes, los niveles de colesterol deben mantenerse más bajos que en los no diabéticos porque la suma de estos factores de riesgo puede aumentar muchísimo el riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares.
La DM2 se caracteriza por la resistencia a la insulina y el incremento secundario de ácidos grasos libres circulantes, con mayor producción hepática de triglicéridos (TG), conduciendo al incremento de la producción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), al descenso de la degradación de apolipoproteína B (ApoB) y al incremento de la lipogénesis.
Este proceso metabólico conduce a un fenotipo específico de dislipemia, la denominada dislipemia aterogénica3, caracterizada por la elevación de TG, tanto en ayunas como posprandiales, descenso del colesterol unido a las lipoproteínas de alta densidad (c-HDL), con el consiguiente descenso de apoA1 y cambio cualitativo de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), con aumento de partículas LDL pequeñas y densas que revisten mayor potencial aterogénico, pues suponen un incremento proporcional y absoluto de la ApoB, esta última considerada como un mejor marcador aterogénico que el colesterol LDL (c-LDL); porque refleja la totalidad de partículas aterogénicas, suma de c-LDL, lipoproteínas de densidad intermedia (c-IDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (c-VLDL)4; este valor lamentablemente no se determina de forma rutinaria en los controles analíticos, por ello es de interés, en clínica, la determinación del colesterol no-HDL (colesterol total menos c-HDL).
Es bien conocido que, a pesar del empleo de los tratamientos actuales, y aun consiguiendo los objetivos terapéuticos del c-LDL, de la glucemia y de la presión arterial, persiste un alto riesgo residual de enfermedad macro y microvascular asociado a la diabetes. Numerosas evidencias sugieren que un elemento que contribuye decisivamente al riesgo residual vascular de origen lipídico es la citada dislipemia aterogénica; presente en un 41-50 % de los pacientes con diabetes; en números absolutos, unos 3 millones de personas en España la padecen.
Se calcula que un 30 % de los pacientes diagnosticados y en tratamiento por esta patología no se encuentran controlados de forma óptima.5 Las concentraciones elevadas de TG y el descenso del c-HDL se acompañan de un elevado riesgo cardiovascular, aun en pacientes con valores bajos de c-LDL.6-7
A lo largo de los últimos 30 años, se ha venido observando el claro beneficio de la reducción de los niveles de c-LDL, al asociarse con un descenso de la morbimortalidad cardiovascular, tanto en prevención primaria como secundaria.
De acuerdo con los resultados del metaanálisis del Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration, por cada 38,7 mg/dl (1mmol/l) de reducción del c-LDL, mediante la terapia con estatinas, se consigue una reducción de la mortalidad por todas las causas alrededor de un 9 %; un 13 % en la mortalidad cardiovascular; así como un 22 % de enfermedad cardiovascular8, beneficio más manifiesto en aquellos pacientes que tienen inicialmente un mayor riesgo cardiovascular.
Desde la publicación del Adult Treatment Panel III (ATP III) del National Cholesterol Education Program y las guías europeas publicadas respectivamente en 20119 y en 2012 de riesgo cardiovascular por la European Society of Cardiology (ESC) y la European Atherosclerosis Society (EAS)10 el descenso del c-LDL pasa a ser el eje del tratamiento, el objetivo primario, con puntos objetivos a conseguir dependiendo del nivel de riesgo de los pacientes.
Con la publicación de posteriores guías tanto a un lado11 como otro del Atlántico12 los niveles objetivos de control han sufrido, acorde a cambios en las categorías de riesgo, recomendaciones a la baja. En las guías americanas se estableció que en pacientes de 40 a 75 años con diabetes mellitus y c-LDL ≥ 70 mg/dl (≥ 1,8 mmol/l), se comience el tratamiento con estatinas de intensidad moderada (disminuyen c-LDL del 30 al 50 %) sin calcular el riesgo de ASCVD a diez años. En pacientes con diabetes mellitus de mayor riesgo, especialmente aquellos con múltiples factores de riesgo o aquellos de 50 a 75 años, es razonable utilizar estatinas de alta intensidad para reducir el nivel de LDL en ≥ 50 %12,. asociar ezetimiba consigue un descenso adicional del c-LDL de un 15-30 %. Los resultados del IMPROVE-IT, con ezetimiba asociada a estatina frente a estatina sola13 y los posteriores estudios con los inhibidores de la enzima proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9)14-15 refuerzan el planteamiento de los triadlistas (CTT) que indica que cuanto menos c-LDL mejor, independientemente del mecanismo de consecución para la reducción del mismo.
Las guías europeas de abordaje de la dislipemia11 recomiendan objetivos sobre el c-LDL, c-no-HDL y/o ApoB. Se concretan estos objetivos en la Tabla 1.
Siendo el c-LDL el único parámetro biológico que no presenta un nivel inferior por debajo del cual no se obtienen beneficios16, el axioma «c-LDL, cuanto más bajo mejor» tiene todo su sentido en los pacientes de alto o muy alto riesgo vascular, como es la población con diabetes17. Por otra parte, los estudios de regresión/progresión de la enfermedad ateromatosa refuerzan el concepto de que el c-LDL cuanto más bajo mejor, existiendo el consenso de que con niveles de 70 mg/dl se frena la progresión y que, por debajo de los mismos, se inicia la regresión. Los estudios de imagen, utilizando la mayoría de ellos la ultrasonografía intravascular, confirman la relación lineal existente entre la disminución del c-LDL y la reducción de la carga de aterosclerosis coronaria. De hecho, la evidencia actual muestra que el beneficio cardiovascular depende de la magnitud absoluta de la reducción del c-LDL, siempre que la terapia hipolipemiante utilizada comporte un incremento directo o indirecto de la actividad del receptor LDL18-19.
La seguridad de las concentraciones plasmáticas bajas o muy bajas de c-LDL viene avalada por las evidencias de diferentes situaciones clínicas, en primer lugar, la concentración media del c-LDL de la sangre del cordón umbilical de los recién nacidos en España es de 35 mg/dl. Además, nuestros ancestros pertenecientes a sociedades primitivas, fundamentalmente cazadoras y recolectoras, mantenían unas concentraciones de c-LDL inferiores a los 50 mg/dl.
En pacientes tratados que han alcanzado el objetivo de c-LDL (70 mg/dl), los que presentan hipertrigliceridemia o c-HDL bajo tienen un riesgo un 40 % superior al de quienes muestran niveles en objetivo de TG y de c-HDL20. Por lo tanto, la hipertrigliceridemia y el descenso del c-HDL son factores determinantes del riesgo residual vascular de origen lipídico, sobre todo en pacientes con LDL controlado o próximo a su control, con o sin tratamiento previo con estatinas.
En los pacientes con diabetes, una parte importante del riesgo residual de origen lipídico radica en las lipoproteínas remanentes. El fenotipo de las partículas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) parece ser un elemento distintivo asociado a dicho riesgo residual, de tal forma que las más pequeñas (al igual que acontece con las partículas de LDL) se acompañan de un mayor riesgo (70 % con respecto a partículas de mayor tamaño). La importancia de las partículas de lipoproteínas ricas en ApoB se configura cada vez más como el auténtico marcador de riesgo, más allá de las concentraciones plasmáticas de colesterol o TG, aisladamente21.
La reducción más intensa de c-LDL se asoció con una mayor reducción del riesgo de mortalidad total y mortalidad cardiovascular en los ensayos de pacientes con niveles basales más altos de c-LDL, que una disminución menos intensa de c-LDL, ahora bien, en las poblaciones diabéticas es de interés una mayor reducción de estos niveles de c-LDL por la presencia del ya comentado mayor riesgo residual asociado a la presencia de mayores niveles de ApoB22.
La reducción del colesterol no-HDL (colesterol total menos c-HDL), que engloba tanto el c-LDL como las lipoproteínas ricas en TG, es un objetivo secundario del tratamiento. Pero también tenemos evidencias de la repercusión de su descenso; así, en el metaanálisis de Masson W, veintinueve ensayos clínicos de fármacos hipolipemiantes, con un mínimo de seis meses de seguimiento, donde fueron incluidos 233.027 pacientes, con el objetivo de definir el impacto de la terapia hipolipemiante en la reducción de la mortalidad total y cardiovascular por diferentes niveles basales de c-no-HDL, los resultados sobre la mortalidad cardiovascular fueron: no-cHDL ≥ 190 mg/dl: OR 0,63 (95 % IC: 0,53-0,76); c-no-HDL 160-189 mg/dl: OR 0,82 (95 % IC: 0,75-0,89); c-no-HDL 130-159 mg/dl: OR 0,71 (95 % IC: 0,52-0,98); c-no-HDL < 130 mg/dl: OR 0,95 (95 % IC: 0,87-1,05). Al evaluar la mortalidad por cualquier causa, los resultados fueron: c-no-HDL ≥ 190 mg/dl: OR 0,70 (95 % IC: 0,61-0,82); c-no-HDL 160-189 mg/dl: OR 0,91 (95 % IC: 0,83-0,98); c-no-HDL 130-159 mg/dl: OR 0,88 (95 % IC: 0,77-1,00); c-no-HDL <130 mg/dl: OR 0,98 (95 % IC: 0,91-1,06). El análisis de metarregresión mostró una asociación significativa entre el valor basal de c-no-HDL y la mortalidad. Todo paciente con un nivel basal > 130 de colesterol no HDL se beneficia de la terapia hipolipemiante23.
El beneficio del tratamiento con estatinas en el paciente con diabetes en prevención primaria ha sido puesto de manifiesto en los estudios CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), HPS (Heart Protection Study) y ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Triallipid lowering Arm), que apoyan el uso de estatinas en este tipo de pacientes24.
El metaanálisis de la Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration (CTT), que incluyó 27 estudios y más de 170.000 pacientes, confirmó que la reducción de la ECV depende del nivel de c-LDL conseguido.8 Este metaanálisis (CTT) indica que los pacientes con DM2 se benefician del tratamiento dislipémico, produciéndose una disminución del riesgo relativo de manera similar a los no diabéticos, pero el DM2 tiene un riesgo absoluto más elevado, por lo tanto el beneficio absoluto será mayor.
Los estudios de prevención primaria incluían pocas mujeres, por lo que se presentaban dudas sobre la eficacia de las estatinas en este grupo poblacional. Los metaanálisis de CTT8 y de Brugts25 no encontraron diferencias en cuanto a los efectos del tratamiento entre varones y mujeres. Por ello, debe considerarse el uso de estatinas para la prevención primaria en mujeres con riesgo cardiovascular alto del mismo modo que en varones.
En los datos sobre el seguimiento a 20 años del WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study)26 estudio de tratamiento de dislipemia en pacientes con diabetes en prevención primaria, parece existir también un efecto herencia (legacy) en el tratamiento de la dislipemia en el diabético, con disminución de las muertes de causa cardiovascular y disminución de la mortalidad por todas las causas mantenida en el tiempo, lo cual nos lleva a añadir al «cuanto más bajo mejor» el «cuanto antes mejor», y mantener este tratamiento en el tiempo, ya que, como han demostrado los estudios de Ference et al.27, las placas ateroscleróticas crecen a lo largo del tiempo de forma proporcional a la concentración de lipoproteínas que contienen ApoB. Personas con mayores niveles de LDL experimentan una tasa más rápida de crecimiento de la placa y, por el contrario, personas con niveles más bajos de LDL retienen menos partículas y, por lo tanto, tienen una tasa más lenta de crecimiento de la placa. Como resultado, las personas con menor circulación de concentraciones de LDL y ApoB lipoproteínas exceden el umbral acumulativo más tarde (umbral a partir del cual comienza la arteriosclerosis) y, por lo tanto, tienden a experimentar eventos cardiovasculares en mayores edades de promedio que las personas con mayores niveles de LDL. Esto es especialmente importante en la población de personas con diabetes, donde la inflamación puede ser un importante contribuyente al riesgo cardiovascular residual, especialmente en aquellos con nefropatía; aunque también está muy directamente relacionada con la obesidad o la elevación del c-no-HDL28.
Una última reflexión: los resultados del estudio DYSIS-España29 muestran que la mayoría de los pacientes con diabetes en tratamiento con estatinas no alcanzan los objetivos lipídicos recomendados y/o presentan una elevada frecuencia de valores alterados de c-HDL y triglicéridos. En el estudio CONCARDIA30 el objetivo de LDL < 100 md/dl se cumplió en un 34,8 %. Estos estudios muestran la existencia de importantes diferencias entre las recomendaciones de las guías y la práctica clínica, así como la necesidad de un tratamiento más intensivo e integral de la dislipemia en los pacientes en alto riesgo, especialmente en personas con diabetes, para reducir de forma eficaz el riesgo cardiovascular en ellos.
Bibliografía
Introducción
Tabla 1. Objetivos terapéuticos según nivel de riesgo en la persona con diabetes.
Nivel riesgo |
Persona con |
Objetivo terapéutico |
Muy alto |
DM con afectación de órgano diana (retinopatía, microalbuminuria, neuropatía) o con tres FRCV mayores o > 20 años de evolución |
c-LDL < 55 mg/dl y reducción de al menos un 50 % del c-LDL basal ● Colesterol no- HDL < 85 mg/dl ● ApoB < 65 mg/dl Si recurren eventos con c-LDL < 55 mg/dl, intensificar el tratamiento hasta c-LDL < 40 mg/dl |
Alto |
DM con otro FRCV mayor o duración ≥ 10 años y sin lesión de órgano diana |
● c-LDL < 70 mg/dl y reducción de al menos un 50 % del c-LDL basal ● Colesterol no de HDL < 100 mg/dl ● ApoB < 80 mg/dl |
Moderado |
DM1 < 35 años o DM2 < 50 años de < 10 años de evolución y sin otros FRCV |
● c-LDL < 100 mg/dl ● Colesterol no-HDL < 130 mg/dl ● ApoB < 100 mg/dl |
Bajo |
Ningún diabético está incluido en esta categoría |
● c-LDL < 116 mg/dl ● Colesterol no-HDL < 146 mg/dl |
El término «c-LDL basal» se refiere a la concentración de una persona que no toma medicación hipolipemiante alguna o al correspondiente valor basal extrapolado en caso de tomar medicación.