El control metabólico de la glucosa es más complejo que la exclusiva interacción entre la insulina y el glucagón. Otras hormonas, ahora denominadas incretinas, el GLP-1 y el péptido inhibidor gástrico o péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (glucose-dependent insulinotropic peptide; GIP) se han mostrado fundamentales en el control de la homeostasis de la glucosa.
El efecto incretina
La observación de que el efecto inducido sobre la secreción de insulina era diferente cuando se administraba glucosa oral frente a la misma cantidad de glucosa por vía parenteral acuñó el término de «efecto incretina», apoyando la idea de que algunas sustancias segregadas en los intestinos favorecían la liberación de insulina tras la ingesta. Actualmente conocemos que los péptidos intestinales que se liberan en respuesta a la ingesta son los responsables de este fenómeno. Los dos péptidos más conocidos y determinantes son el GLP-1 y el GIP, que estimulan la secreción de insulina a través de un receptor específico en la célula beta1.
El primer péptido intestinal identificado en la década de 1970 fue el GIP, que estimula la secreción de insulina a través de las células beta. Es un péptido de 42 aminoácidos, sintetizado y secretado por las células K intestinales (duodeno y yeyuno proximal) tras la ingesta de proteínas, hidratos de carbono y principalmente lípidos. Posteriormente, se identificó el GLP-1, en la década de 1980, que se sintetiza en las células L del intestino (íleon distal y colon), en las células alfa del islote pancreático y en algunas áreas neuronales, principalmente de la región hipotalámica. Actualmente se considera que las incretinas son responsables de hasta un 60% de la liberación de insulina posprandial; además, este efecto se realiza en función de la concentración de glucosa existente en cada momento.
En las personas con DM2 se observa una disminución de este efecto fisiológico y disminución de la secreción de GIP y, especialmente, de GLP-1, aunque este efecto parece ser reversible cuando se administra GLP-1 exógeno (pero no GIP), pudiendo revertir parcialmente la respuesta insulínica. Este hecho, sugiere un papel relevante del GLP-1 en la regulación de la secreción pancreática de insulina. La infusión endovenosa de GLP-1 en los pacientes con DM2 disminuye la hiperglucemia mediante el incremento de la secreción de insulina y la inhibición asociada de la liberación del glucagón. De forma característica, este efecto se atenúa al ir disminuyendo progresivamente los niveles de glucosa circulante, lo que condiciona una reducción de los niveles de insulina y una restauración de la secreción del glucagón, con lo que se aleja la posibilidad de una hipoglucemia. Los niveles circulantes de estos péptidos disminuyen rápidamente tras su liberación debido al efecto de una enzima proteolítica denominada DPP-4, lo que les confiere una vida media inferior a 2 minutos, siendo el GLP-1 el que más rápidamente se degrada2.
Entre los diferentes efectos del GLP-1 que regulan la homeostasis de la glucosa, se han incluido la secreción de insulina dependiente de la glucosa a partir de las células beta-pancreáticas, la disminución de la concentración plasmática de glucagón y el retraso del vaciamiento gástrico. El enlentecimiento del vaciado gástrico inducido por el GLP-1 ayuda a disminuir la hiperglucemia posprandial, pero también incrementa la sensación de saciedad, con una disminución subsecuente del apetito y de la ingesta. Es posible que el GLP-1 pueda, además, aumentar la sensación de saciedad por un efecto directo sobre el sistema nervioso central. Otros posibles beneficios relacionan el probable efecto de las incretinas sobre una mayor supervivencia de las células beta, aunque de momento esto solo se ha observado en estudios preclínicos, asimismo en estudios experimentales en animales se ha visto que el GLP-1 podría inhibir la apoptosis de las células beta y estimular la proliferación y diferenciación de las células beta-pancreáticas. Estos efectos se relacionan con la activación del receptor del GLP-1 (GLP-1R), que se expresa en las células beta, el riñón, el hígado, el miocardio, adipocitos, intestino e hipotálamo. Alguna evidencia sugiere además que este efecto sobre el GLP-1R podría ser cardioprotector 3.
En la figura 1 se muestran los efectos del GLP-1 en los tejidos periféricos.
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Figura 1. Acciones del GLP-1 en los tejidos periféricos |
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| Adaptada de: Sociedad Española de Diabetes (SED). Tratado de diabetes mellitus. 2ª edición. Editorial Médica Panamericana; 2017. |
El GLP-1 ha servido de desarrollo de toda una familia farmacológica (los arGLP-1), mientras que el GIP no ha conducido a un desarrollo similar, probablemente porque sus efectos insulinotrópicos están alterados en las personas con DM2, a pesar de que los efectos insulinotrópicos del GIP pueden ser restaurados tras 4 semanas de normalización de la hiperglucemia con insulina en pacientes con DM2. A diferencia del GLP-1, el GIP aumenta la secreción de glucagón por las células alfa, estimula la lipogénesis, inhibe la lipólisis en los adipocitos y mejora la captación de ácidos grasos4.
En resumen, a partir de este grupo de péptidos se han desarrollado fármacos con efecto antihiperglucemiante que intentan obviar la rápida degradación de las incretinas una vez secretadas y se han desarrollado otras estrategias terapéuticas para evitar este deterioro de la respuesta a las incretinas: los arGLP-1, resistentes a la degradación por DPP-4 y los iDPP-4.
Referencias bibliográficas
Neumiller JJ. Incretin-Based Therapies. Med Clin North Am. 2015;99:107-29.
Tibaldi JM. Incorporating Incretin-Based Therapies into Clinical Practice for Patients with Type 2 Diabetes. Adv Ther. 2014;31:289-317.
Nauck M. Incretin therapies: highlighting common features and differences in the modes of action of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2016;8:203-16.
Mulvihill EE, Drucker DJ. Pharmacology, Physiology, and Mechanisms of Action of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors. Endocrine Reviews. 2014;35:992-1019.
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