Enfoque cardiometabólico del paciente DM2

Los arGLP-1: una oportunidad para el tratamiento del riesgo cardiometabólico

JOSÉ PABLO MIRAMONTES

Medicina Interna. Hospital Universitario Río Hortega (Valladolid). Facultad de Medicina, Universidad de Valladolid. Instituto de investigaciones biomédicas de Salamanca-IBSAL

Resumen

Desde el diagnóstico, la DM2 implica un abordaje integral que obliga al despistaje de los factores de riesgo vascular. Las guías de práctica clínica de las distintas sociedades científicas recomiendan el uso de fármacos que hayan demostrado beneficio sobre los factores de riesgo vascular. Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 se han mostrado como fármacos de elección para la consecución de los objetivos metabólicos en los pacientes con sobrepeso y obesidad.

Palabras clave

arGLP-1, riesgo cardiometabólico, objetivos metabólicos, semaglutida
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Resumen

Desde el diagnóstico, la DM2 implica un abordaje integral que obliga al despistaje de los factores de riesgo vascular. Las guías de práctica clínica de las distintas sociedades científicas recomiendan el uso de fármacos que hayan demostrado beneficio sobre los factores de riesgo vascular. Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 se han mostrado como fármacos de elección para la consecución de los objetivos metabólicos en los pacientes con sobrepeso y obesidad.

Palabras clave: arGLP-1, riesgo cardiometabólico, objetivos metabólicos, semaglutida.

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una de las principales causas de morbimortalidad en los países desarrollados, además de una pandemia mundial por su elevada incidencia que no ha parado de crecer en las últimas décadas1. Desde el diagnóstico, la DM2 implica un abordaje integral que obliga al despistaje de otros factores de riesgo vascular (FRCV). En torno al 90 % de las personas diagnosticadas de DM2 tienen dos o más comorbilidades, siendo las más frecuentes el sobrepeso, la obesidad, la hipertensión arterial (HTA) y la dislipemia. Lo que lleva en muchos casos a que presenten complicaciones cardiovasculares o enfermedad renal crónica (ERC) en el momento del diagnóstico2. Las personas con DM2 tienen entre dos y cuatro veces más riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) en comparación con las personas que no tienen DM2, y estas complicaciones aparecen de forma más precoz3. Es por ello que un buen control glucémico, asociado al control de los FRCV, disminuye la probabilidad de aparición de complicaciones microvasculares y macrovasculares y evita la progresión de las complicaciones4,5, como se demostró en el estudio Steno. Sin embargo, a pesar de que sabemos del beneficio de un buen control glucémico y del resto de los FRCV, se estima que un 30-50 % de los pacientes no alcanzan sus objetivos de control glucémico6,7.

En los últimos años se ha asistido a un cambio de paradigma en el abordaje de la DM2 y, de forma conjunta, hemos asistido a un incremento del arsenal terapéutico. Actualmente el abordaje se centra en un enfoque integral, individualizado y multifactorial, que debe ir más allá del control glucémico, como único objetivo de control. En el abandono de la glucocentricidad ha ganado peso la valoración de las comorbilidades de cada paciente, priorizar la pérdida ponderal y evitar efectos menos deseados como son las hipoglucemias. Las guías de practica clínica de las distintas sociedades científicas recomiendan el uso de fármacos que hayan demostrado beneficio sobre estos factores de riesgo8,9, es por ello que han priorizado en el tratamiento de la DM2 a los agentes antihiperglucemiantes con beneficio CV demostrado en ensayos clínicos aleatorizados: agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1) y/o inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2), especialmente en pacientes con ECV10,11.

Agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1)

El GLP-1 es una hormona incretina, secretada en las células L enteroendocrinas, la mayoría de los cuales están ubicadas en el íleon distal y en el colon12. El principal estímulo para la secreción intestinal de GLP-1 es la ingestión de nutrientes. Entre las acciones de GLP-1 está la capacidad para reducir la hiperglucemia al estimular la secreción de insulina, inhibir la secreción de glucagón, reducir la producción de glucosa hepática, disminuir el vaciamiento gástrico y, posiblemente, aumentar el crecimiento y la diferenciación de células beta pancreáticas13.

Estas acciones han contribuido a que los arGLP-1 sean uno de los tratamientos cada vez más utilizados en los pacientes con DM2, sobre todo en aquellos en los que el sobrepeso u obesidad (índice de masa corporal [IMC] ≥ 30 kg/m2) está presente como comorbilidad importante, pues mejoran el control glucémico por su efecto incretínico, inducen pérdida ponderal por su efecto anorexigénico a nivel central y el retraso del vaciamiento gástrico, con bajo riesgo de hipoglucemias y con beneficio sobre otros FRCV, como la HTA o el perfil lipídico14.

Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1) se han mostrado como fármacos de elección para la consecución de estos objetivos metabólicos en los pacientes con sobrepeso y obesidad.

Las distintas moléculas se clasifican según su estructura química en: arGLP-1 derivados de la exendina-4 (lixisenatida, exenatida y exenatida de liberación prolongada [LAR]) y análogos del GLP-1 humano (liraglutida, albiglutida, dulaglutida y semaglutida sc [subcutánea])15. Lixisenatida, exenatida y liraglutida son de administración diaria, mientras que exenatida LAR, dulaglutida, albiglutida (actualmente retirado del mercado) y semaglutida sc, son de administración semanal.

Semaglutida es el último arGLP-1 aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) para el tratamiento de la DM2. Cuenta con diversas modificaciones en la molécula que permiten una mayor afinidad por la albúmina y una degradación plasmática más lenta16. Recientemente aprobada por FDA y EMA, y pendiente de comercializar en España, tenemos la versión diaria de semaglutida oral, primer arGLP-1 de administración oral para el tratamiento de la DM2.

Seguridad cardiovascular y aspectos cardiometabólicos de los arGLP-1 en diabetes mellitus tipo 2

El primer aspecto a destacar de esta familia de péptidos es la baja frecuencia de hipoglucemia debido a su modo de acción dependiente de la glucosa13. Los episodios adversos más frecuentemente asociados son los gastrointestinales, como diarrea, náuseas y vómitos.

Se han publicado numerosos estudios de seguridad CV. Todos los estudios de seguridad CV con arGLP-1 han sido homogéneos en demostrar no inferioridad, pero no todos aportaron superioridad. Algunos de ellos no demostraron reducción del objetivo primario compuesto de muerte CV, IAM o ictus no mortal. Los más importantes son los estudios centrados en dulaglutida y semaglutida.

El estudio LEADER17 evaluó el efecto de liraglutida en 9.340 pacientes con DM2 y alto riesgo CV, el 81,3 % de estos pacientes presentaba ECV o enfermedad renal crónica (ERC). El objetivo principal fue el tiempo hasta la muerte CV, el IAM no mortal y el accidente cerebrovascular (ACV) no mortal. A los 3,8 años de seguimiento, liraglutida disminuyó el objetivo primario en un 13 % (número de pacientes que es necesario tratar [NNT] = 55). La reducción de la mortalidad CV fue del 22 % (NNT = 79) y la de la mortalidad por todas las causas, del 15 % (NNT = 71). Liraglutida es el primer arGLP-1 que ha demostrado reducción de la mortalidad CV y por cualquier causa en pacientes con DM2.

REWIND18 fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó a 9.901 adultos con una duración media de la DM2 de 10,5 años; se diseñó para evaluar la seguridad CV de dulaglutida asociada al tratamiento estándar. El 31 % de los pacientes incluidos tenían antecedente de ECV. El resultado primario fue el criterio de valoración compuesto de IAM no mortal, ACV no mortal o muerte por causa CV (incluidas las causas desconocidas). El resultado compuesto primario ocurrió en 594 pacientes (12,0 %) en el grupo de dulaglutida y en 663 pacientes (13,4 %) en el grupo placebo, para una reducción del riesgo de 0,88 (IC del 95 %, 0,79-0,99; p = 0,026), con un seguimiento medio de 5,4 años y fue consistente en todos los subgrupos. El resultado microvascular compuesto se produjo en el 17,1 % de los participantes en el grupo de dulaglutida y en el 19,6 % de los del grupo placebo (HR: 0,85; IC del 95 %: 0,77-0,93;
p =
0,0004).

La semaglutida subcutánea se evaluó en eficacia y seguridad en numerosos estudios, uno de ellos el SUSTAIN 619, un ensayo de no inferioridad, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos de 3.297 pacientes, que estudió los efectos de una dosis semanal de 0,5 o 1 mg (n = 1.648) o placebo (n = 1.649). El tiempo medio de seguimiento fue de 109 semanas. Los criterios de ingreso incluyeron pacientes con DM2 y una HbA1c ≥ 7 %, edad mayor de 50 años, con ECV establecida, IC crónica o, al menos, ERC en etapa 3 o edad mayor de 60 años con al menos un FRCV. El objetivo primario compuesto fue muerte por causa CV, IAM o ictus no mortal, es decir, MACE (en inglés: episodios CV mayores). El resultado compuesto primario de MACE se observó en 108 de 1.648 pacientes (6,6 %) y en 146 de 1.649 pacientes (8,9 %) en los grupos de semaglutida sc y placebo, respectivamente (HR: 0,74; IC del 95 %: 0,58-0,95; p < 0,001 para la no inferioridad; p = 0,02 para la superioridad). Estos resultados del ensayo SUSTAIN 6 confirmaron la no inferioridad de semaglutida sc respecto a placebo, con una reducción significativa del 26 % en el resultado primario de muerte CV, IAM no fatal o ACV no mortal. Hay que destacar que el NNT para prevenir una muerte CV, un IAM no mortal o un ACV no fatal fue de 45 sujetos durante dos años. En conclusión, la reducción del riesgo CV lograda por semaglutida sc en el objetivo primario compuesto y en cada uno de sus componentes frente a placebo observada en el ensayo SUSTAIN 6 fue consistente tanto en varones como en mujeres, aunque numéricamente hubo menos MACE en mujeres que en varones.

La semaglutida oral se evaluó en el estudio PIONEER 620, fue un estudio de precomercialización que se diseñó para evaluar la seguridad CV de semaglutida oral en comparación con placebo, en una población de pacientes con DM2 y alto riesgo CV. El tiempo medio del estudio fue de 15,9 meses, la edad media de los pacientes fue de 66 años y el 84,7 % de ellos tenían más de 50 años, ECV o ERC. El 82 % de los pacientes toleró la dosis máxima de semaglutida sc (14 mg). El objetivo primario fue la no inferioridad en el objetivo primario de muerte CV, IAM o ACV no mortal. Los episodios CV adversos mayores ocurrieron en 61 de 1.591 pacientes (3,8 %) en el grupo semaglutida oral y en 76 de 1.592 pacientes (4,8 %) en el grupo placebo (HR: 0,79; IC del 95 %: 0,57-1,11; p < 0,001 para no inferioridad), en el análisis de superioridad, la reducción del objetivo primario con semaglutida sc fue de un 21 %, no alcanzó significación estadística (p = 0,17). Los resultados para los componentes del resultado primario fueron: muerte por causa CV, 15 de 1.591 pacientes (0,9 %) en el grupo semaglutida oral y 30 de 1.592 pacientes (1,9 %) en el grupo placebo (HR: 0,49; IC del 95 %: 0,27-0,92); IAM no mortal, 37 de 1.591 pacientes (2,3 %) y 31 de 1.592 pacientes (1,9 %), respectivamente (HR: 1,18; IC del 95 %: 0,73-1,90), e ictus no mortal, 12 de 1.591 pacientes (0,8 %) y 16 de 1.592 pacientes (1,0 %), respectivamente (HR: 0,74; IC del 95 %: 0,35-1,57). La muerte por cualquier causa ocurrió en 23 de 1.591 pacientes (1,4 %) en el grupo semaglutida oral y en 45 de 1.592 pacientes (2,8 %) en el grupo placebo (HR: 0,51; IC del 95 %: 0,31-0,84). PIONEER 6 tuvo una duración relativamente corta de seguimiento, 16 meses. Está diseñado y en marcha un estudio de seguridad cardiovascular poscomercialización para semaglutida oral, el estudio SOUL, con más de 9.000 pacientes y con el objetivo de demostrar seguridad y beneficio cardiovascular.

Podemos decir que todos estos estudios nos llevan a concluir que el efecto de los arGLP-1 está asociado con una reducción eficaz de la glucosa, pérdida de peso y bajo riesgo de hipoglucemia13. Su comportamiento CV es bueno, pero variable según las moléculas. Probablemente se deba a la modificación de los factores de riesgo acompañantes, es decir, reducir moderadamente la presión arterial sistólica (PAS), las concentraciones de lípidos en sangre, mejorar la isquemia, la función endotelial, la función cardiaca y las propiedades antiinflamatorias, entre otras acciones no del todo esclarecidas13. Todos estos resultados y acciones han llevado a su posicionamiento como fármacos de elección en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o con sobrepeso.

Semaglutida

La molécula de semaglutida sc estructuralmente cuenta con tres modificaciones principales en comparación con el GLP-1 nativo, su homología con respecto a este es mayor del 94 %. Estas modificaciones están encaminadas a aumentar su vida media mediante modificaciones en su molécula, como la adición de un ácido graso, modificaciones que podemos ver en otras moléculas como es el caso de liraglutida. Los análogos del GLP-1 se metabolizan en tejidos diana por la vía común de las grandes proteínas sin que se haya identificado un órgano específico como ruta principal de eliminación. Están protegidos del aclaramiento renal por su gran tamaño molecular o por su unión no covalente a la albúmina. Debido a su similitud estructural con el GLP-1 nativo, su inmunogenicidad es baja.

La dosificación semanal de semaglutida sc se estableció en condiciones preclínicas y estudios farmacocinéticos en adultos con DM220. La vida media de semaglutida sc es de aproximadamente siete días21. La exposición de semaglutida sc es similar para los individuos con o sin insuficiencia renal o hepática22-25. Semaglutida sc, como el resto de análogos de GLP- 1 humano, no se metaboliza ni excreta de forma significativa en ningún órgano, sino que sufre metabolismo in situ en diversos tejidos por la vía de catabolismo de las grandes proteínas22-25.

Eficacia clínica de semaglutida

El desarrollo clínico sobre la eficacia y seguridad de semaglutida sc se llevó a cabo a través del programa de ensayos clínicos SUSTAIN, que incluyó cinco ensayos clínicos aleatorizados controlados (SUSTAIN 1 al 5), que compararon semaglutida sc con placebo (como monoterapia o complemento a la insulina basal) o con los fármacos antihiperglucemiantes sitagliptina, exenatida de liberación prolongada e insulina glargina20-24. Los resultados mostraron superioridad de semaglutida sc en eficacia del control glucémico y pérdida de peso frente a todos los comparadores20-24. Logra descensos de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) que oscilan entre el 1,5 y el 1,8 %, dependiendo de la dosis de semaglutida sc utilizada (0,5/1 mg)20-25, y logra alcanzar el objetivo de HbA1c < 7 % en el 72-79 % de los pacientes y de HbA1c < 6,5 % en el 47-66 %20-25.

En cuanto a la eficacia de semaglutida sc, las reducciones de HbA1c y de peso con semaglutida sc demuestran ser superiores a las logradas con otros arGLP-125. Con semaglutida sc, más sujetos lograron el objetivo compuesto de una HbA1c < 7,0 % sin hipoglucemia grave o confirmada y sin aumento de peso frente a placebo y frente a los comparadores activos20-25. Semaglutida sc 0,5 y 1,0 mg proporcionó mayor reducción de peso frente a placebo y los comparadores activos en los ensayos SUSTAIN 1-5, y logró reducciones de peso corporal ≥ 5 % en un porcentaje de pacientes entre el 45 y el 66 %20-25.

El ensayo SUSTAIN 725 realizó una comparación directa de semaglutida sc frente a dulaglutida durante 40 semanas entre diferentes dosis de semaglutida sc frente a dulaglutida, partiendo de una media de HbA1c de 8,2 %; los resultados han demostrado un mejor control glucémico (un descenso de HbA1c del 0,4 % mayor en el caso de semaglutida sc 1 mg frente a dulaglutida 1,5 mg) y reducción de peso en los pacientes tratados con semaglutida sc (el 27 % de los pacientes tratados con semaglutida sc 1 mg lograban descensos de peso ≥ 10 % frente al 8 % de los pacientes tratados con dulaglutida 1,5 mg), ambos resultados alcanzaron la significación estadística.

Los resultados del ensayo clínico SUSTAIN 8, en el que se compara semaglutida sc frente al iSGLT-2 canagliflozina, demostraron que semaglutida sc 1 mg semanal fue superior a la dosis diaria de canagliflozina 300 mg en la reducción de la HbA1c y el peso corporal en pacientes con DM2 no controlados con metformina26. En pacientes que estén ya en tratamiento con un iSGLT-2 en los que la pérdida de peso sea una prioridad, se plantea la asociación de un arGLP-19-11. El beneficio relativo de semaglutida sc parece producirse más tardíamente si lo comparamos con los estudios de seguridad CV de los iSGLT-2, posiblemente por un mecanismo aterotrombótico, en lugar del posible efecto hemodinámico (más precoz) de los iSGLT-2.

Estudios previos han demostrado la eficacia y seguridad de otros arGLP-1 (exenatida LAR y dulaglutida) en combinación con iSGLT-240,41. En el estudio SUSTAIN 9 se confirma también la eficacia y seguridad de semaglutida sc frente a placebo en pacientes en tratamiento previo con un iSGLT-2, con una disminución de la HbA1c del 1,4 % y una pérdida de 3,8 kg de peso27.

Semaglutida vía oral

Semaglutida oral es el primer arGLP-1 oral. Su aprobación está basada en los resultados de los ensayos clínicos del programa PIONEER, que consta de ocho ensayos clínicos donde se compara la eficacia y seguridad de semaglutida oral respecto a placebo, a un iSGLT-2, a otro arGLP-1, a un inhibidor de la DPP-4 y como complemento a la insulina. El programa también investigó la eficacia y la seguridad de la semaglutida en pacientes con insuficiencia renal moderada así como su seguridad cardiovascular28-36.

Semaglutida oral, tras 52 semanas, ha demostrado reducciones en la HbA1c estadísticamente significativas versus sitagliptina, empaglifozina y liraglutida, además de una reducción de peso superior a los 4,3 kilos32-38. A través del programa PIONEER, semaglutida oral ha demostrado un perfil de seguridad y tolerabilidad favorable, en el que el efecto adverso más común ha sido la náusea de intensidad leve a moderada que desaparece progresivamente28-36.

Organismos reguladores como FDA y EMA han concedido la autorización de comercialización a semaglutida oral para el tratamiento de pacientes adultos DM2, como complemento a la dieta y el ejercicio, ya está comercializado en los EE. UU. En el momento de la realización de este artículo no está autorizada su comercialización en España, si bien es de esperar que reciba la autorización en breve.

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