Agonistas del receptor de GLP-1 en la diabetes tipo 2

Las acciones pancreáticas de los GLP-1 incluyen la estimulación de la secreción de insulina de forma dependiente a la glucosa y un efecto supresor sobre la secreción de glucagón, responsable de la producción endógena de glucosa. La breve vida media del GLP-1 nativo (menos de 2 minutos) hace impracticable su uso clínico.

Los arGLP1, gracias a diversas modificaciones estructurales, tienen una resistencia significativa al efecto de la enzima que los degrada (la DPP-4), permiten su administración subcutánea y una cobertura que varía desde unas horas a varias semanas. Constituyen uno de los fármacos antihiperglucemiantes de mayor potencia por la reducción de HbA1c, sin riesgo de hipoglucemia. La potencia biológica de los arGLP-1 es 4-6 veces superior a la de los iDPP-4^1,2.

Los arGLP-1 igualan o superan incluso el tratamiento con insulina basal, y aportan la ventaja adicional de no precisar controles de glucemia capilar con tiras reactivas ni ajustar la dosis en base a los valores de glucemia capilar.

Tipos de agonistas del receptor de GLP-1

Existen diferencias entre los arGLP-1 según el tiempo de acción (tabla 1).

Los de acción más corta y estructura similar al exendina-4 (formulación sintética derivada de un péptido contenido en la saliva del monstruo de Gila) son: exenatida y lixisenatida. Ambos ejercen un efecto más potente sobre la glucemia posprandial al retrasar el vaciamiento gástrico, además de favorecer la secreción de insulina e inhibir el glucagón. Se acompaña de mayor frecuencia de náuseas en las fases iniciales del tratamiento.

Los de acción más prolongada (liraglutida, exenatida semanal y dulaglutida) tienen menor efecto sobre el vaciamiento gástrico, pero son más potentes sobre la glucemia en ayunas. Los arGLP-1 de liberación prolongada se asocian a un aumento de la frecuencia cardíaca, posiblemente por estímulo simpático (o inhibición tono vagal)³.

Eficacia y seguridad

Los programas clínicos de los diferentes arGLP-1 suman más de 400 ensayos clínicos y 74 metanálisis que avalan la validez de los datos de su eficacia.

Además del beneficio hipoglucemiante, tienen un efecto reductor de peso a diferencia de las sulfonilureas o las glitazonas, que lo incrementan.

Se dispone de seis diferentes moléculas dentro de la familia de los arGLP-1. La albiglutida dejará de comercializarse en junio de 2018, y la semaglutida y la langlenatida están en fase de desarrollo.

La dosis recomendada de exenatida LAR es de 2 mg una vez a la semana. Los pacientes que cambien de exenatida de liberación inmediata (ELI) a la de liberación prolongada pueden experimentar aumentos transitorios de la glucemia, que generalmente mejoran durante las dos primeras semanas después de haber iniciado el tratamiento. La ELI se administra en dosis de 5 μg o 10 μg en cualquier momento dentro de un período de 60 minutos antes de las dos comidas principales del día, separadas por aproximadamente 6 horas o más. No debe ser administrada después de la comida^4,5.

La dosis de inicio de la lixisenatida es de 10 μg, una vez al día, durante 14 días. Posteriormente, se continúa con una dosis de mantenimiento de 20 μg/día⁶. La liraglutida debe iniciarse con 0,6 mg/semana e incrementarse a 1,2 mg/día en dosis única. En función de la respuesta clínica, al menos 1 semana después, es posible aumentar la dosis a 1,8 mg/día⁷.

La dosis habitual de dulaglutida es de 1,5 mg/semana, aunque en monoterapia y en pacientes mayores de 75 años se recomienda 0,75 mg/semana como dosis inicial⁸.

En las figuras 1 y 2 se describe la reducción de HbA1c con arGLP-1 en comparación con otros antidiabéticos. La mayoría de los estudios incluyen pacientes con HbA1c basal entre 8-8,5%. Puede comprobarse que en general las reducciones de HbA1c rondan el 1% o más con liraglutida o dulaglutida.

Figura 1. Acción de la liraglutida en la reducción de la hemoglobina glicosilada en comparación con otros antidiabéticos9-14

Figura 2. Acción de la dulaglutida en la reducción de la hemoglobina glicosilada en comparación con otros antidiabéticos15-18

La reducción de la HbA1c con ELI 10 μg/12 h, durante 30 semanas, fue de – 0,89%. En un estudio de 26 semanas, ELI disminuyó los valores de la HbA1c – 1,13%, mientras que la insulina glargina disminuyó los valores en – 1,10%, y la insulina aspártica bifásica en – 0,86%. En otro estudio con pacientes tratados con insulina glargina en el que se comparaba la adición de exenatida o insulina lispro, la reducción fue similar al 1% en ambos casos.

La lixisenatida 20 μg durante 24 semanas en pacientes tratados previamente con metformina alcanzó una reducción de la HbA1c de hasta un – 0-92% en comparación con placebo. Otro estudio en el que se comparó la lixisenatida antes de la comida principal o antes del desayuno durante 24 semanas obtuvo reducciones similares de HbA1c (– 0,65% frente a –0,74%). En pacientes tratados con fármacos orales más insulina glargina, la adición de lixisenatida durante 26 semanas, redujo la HbA1c un – 0,63%, en comparación con la adición de insulina glulisina una vez al día (– 0,58%) o tres veces al día (– 0,84%). Las reducciones de la glucosa plasmática en ayunas (GPA) conseguidas oscilaron entre 7,6 y 21,4 mg/dl, y en relación con la glucosa posprandial (GPP), oscilaron entre 81,2 y 143,3 mg/dl.

El estudio GRADE, cuyo diseño fue publicado en 2013, permitirá conocer en 5.000 pacientes con DM2 de menos de 5 años de duración, tratados previamente con metformina, y con HbA1c 6,8-8,5%, la eficacia comparada entre sulfonilureas, iDPP-4, arGLP-1 o insulina tras un seguimiento de 4,8 años en 37 centros sanitarios de Estados Unidos.

El estudio más reciente publicado (SUSTAIN-7)¹⁹, que compara semaglutida 0,5 mg/día y dulaglutida 0,75 mg/día en pacientes con HbA1c inicial media del 8,2%, mostró una reducción significativa de la HbA1c del 1,5% frente al 1,1%, respectivamente. Y con las dosis de semaglutida 1,0 mg y dulaglutida 1,5 mg/día, la disminución significativa de la HbA1c fue del 1,8% frente al 1,4%, respectivamente.

Referencias bibliográficas

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5. Ficha técnica de exenatida-LAR. Agencia Europea del Medicamento. [Último acceso Marzo 2018.] Accesible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002020/WC500108241.pdf

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8. Ficha técnica de dulaglutida. Agencia Europea del Medicamento. [Último acceso Marzo 2018.] Accesible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002825/WC500179470.pdf

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